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2024-07-03 10:24:17

水凝胶涂覆的MOF纳米粒子用作刺激响应的可控药物释放

金属有机框架 (MOF),凭借其高孔隙特征可用于多种多样的应用,如气体吸附和分离、作为催化基体、作为药物载体用于可控药物释放、传感器等,吸引了研究者们极大的兴趣。此外,DNA纳米技术引入了“DNA开关”的概念,并取得了相应进展。其中超分子核酸结构,在存在合适信号和逆信号时可以发生可逆转换,因此可用于设计DNA机器重新转换DNA纳米结构,用于合成基于DNA的水凝胶发生胶状和液体状态的可逆转变,也可用于建构手性等离子激元的纳米粒子的组装。因此,多孔的MOF纳米粒子负载药物,并连接可刺激响应的核酸封端单元,提供了一种通用方式用于开发智能药物载体。然而,有关核酸功能化的MOF纳米粒子的报道非常少,而且MOF纳米粒子封端过程中导致了其负载量的降低。因此,探索出一些新颖的MOF纳米粒子与核酸的封端方法从而有效避免其局限性至关重要。

【成果简介】

近日,以色列耶路撒冷希伯来大学的Itamar Willner院士(通讯作者)等人在Advanced Functional Materials期刊上发表了题为“Stimuli-Responsive Nucleic Acid-Based Polyacrylamide Hydrogel-Coated Metal–Organic Framework Nanoparticles for Controlled Drug Release”的文章,文中作者利用MOF纳米粒子负载DOX抗癌药物,并且涂覆了一种可刺激响应的聚丙烯酰胺/DNA水凝胶。这种水凝胶的交联是通过含有抗ATP核酸适体的核酸双链体在笼形构造中实现的。当存在ATP时,这种交联的桥接单元因为形成ATP-核酸适体复合物而被分离,进而导致水凝胶壳的分离,从而释放药物。

【图文简介】

图一:水凝胶涂覆的MOF纳米粒子合成过程示意图及微观形貌表征

(A)水凝胶涂覆的MOF纳米粒子合成过程示意图。首先,UiO-68 MOF纳米粒子是通过加热ZrCl4合成的,之后将其表面的氨基官能团转换为叠氮化物官能团,以连接改性后的核酸。随后,将抗癌药物DOX负载进MOF纳米粒子中,并且该载体通过杂化以形成双链的固定单元。将形成的MOF纳米粒子进一步沉淀并悬浮在包含有两个发夹结构的DNA官能化的丙烯酰胺聚合物链PA和PB的缓冲溶液中。

(B)水凝胶涂覆的MOF纳米粒子通过形成ATP-核酸适体复合物释放药物的示意图。ATP接触该复合系统后,会形成ATP-核酸适体复合物,从而造成桥接单元的分离,进而断裂部分水凝胶,引起药物释放。

(C)MOF纳米粒子SEM图像。MOF纳米粒子呈现出一种双金字塔结构,并且尺寸在280-350 nm。

(D)水凝胶涂覆的MOF纳米粒子SEM图像。MOF纳米粒子比较尖锐的角消失了,而且粒子的表面越来越光滑。

图二:水凝胶涂覆的MOF纳米粒子ATP作用下的DOX释放特征

(A) 时间相关的DOX从水凝胶涂覆的MOF纳米粒子中释放的曲线:a) 加入ATP后,b) 没有添加ATP。

(B)不同ATP浓度下的DOX从水凝胶涂覆的MOF纳米粒子中释放的荧光光谱:a) 0×10-3 M;b) 5×10-3 M;c) 10×10-3 M;d) 25×10-3 M;e) 50×10-3 M。从中可以看出DOX的释放可以通过调节ATP的浓度控制,且随着ATP浓度增加,释放量逐渐增加。

(C)添加了a) ATP,0×10-3 M;b) TTP,50×10-3 M;c) GTP,50×10-3 M;d) CTP,50×10-3 M和 e) ATP,50×10-3 M后,DOX从水凝胶涂覆的MOF纳米粒子中的选择性释放,除ATP外其他核苷三磷酸不能刺激负载物的释放。

(D)对比时间相关的从水凝胶涂覆的MOF纳米粒子和核酸封端的MOF纳米粒子中释放/泄漏的DOX:a) 在ATP作用下从水凝胶涂覆的MOF纳米粒子中释放的DOX;a’)没有ATP作用下从水凝胶涂覆的MOF纳米粒子中泄漏的DOX;b) 在ATP作用下从核酸封端的MOF纳米粒子中释放的DOX;b’) 没有ATP作用下从核酸封端的MOF纳米粒子中释放的DOX。从中可以看出水凝胶涂覆的MOF纳米粒子ATP触发下释放的DOX量更高,泄漏量更少,因此更有效。

图三:水凝胶涂覆的MOF纳米粒子在嵌入不同细胞下的共聚焦显微镜图像

(A)负载DOX的核酸封端的MOF纳米粒子进入I) MCF-10A 乳腺上皮细胞和 II) MDA-MB-231乳腺癌细胞的共聚焦显微图像;负载DOX的水凝胶涂覆的MOF纳米粒子进入III) MCF-10A 乳腺上皮细胞和 IV) MDA-MB-231乳腺癌细胞的共聚焦显微图像。红色荧光点表示了渗透进入细胞的MOF纳米粒子,从中可以看出只有少量的MOF纳米粒子渗透进入MCF-10A乳腺上皮细胞,而由于癌细胞增强的渗透和保留效应,更多的MOF纳米粒子渗透进入了乳腺癌细胞。

(B)I) A中(II)的放大图像, II) A中(IV)的放大图像。II中模糊的区域(黄圈)是因为在MOF纳米粒子上涂覆的水凝胶。

图四:水凝胶涂覆的MOF纳米粒子对不同癌细胞的毒性研究

MOF纳米粒子对乳腺癌细胞和正常乳腺上皮细胞的毒性:

a) 对照组;

b) 细胞被核酸封端的MOF纳米粒子处理;

c) 细胞被水凝胶涂覆的MOF纳米粒子处理;

d) 细胞被负载DOX的核酸封端的MOF纳米粒子处理;

e) 细胞被负载DOX的水凝胶涂覆的MOF纳米粒子处理。从中可以看出水凝胶涂覆的MOF纳米粒子处理后的MDA-MB-231乳腺癌细胞的存活率最低。

图五:水凝胶涂覆的MOF纳米粒子对乳腺癌细胞的毒性研究

(A)在24 h和120 h后凝聚细胞的相差和红色荧光图像(红色荧光代表了细胞的凋亡);

(B)时间相关的乳腺癌细胞凋亡曲线。

a) 细胞用没有负载的水凝胶涂覆的MOF纳米粒子处理后,

b) 细胞用负载DOX的ATP响应的核酸封端的MOF纳米粒子处理后,

c) 细胞用负载DOX的ATP响应的水凝胶涂覆的MOF纳米粒子处理后。

【小结】

本文介绍了可刺激响应的基于核酸的水凝胶涂覆的MOF纳米粒子作为一种新颖的复合药物载体。ATP响应的聚丙烯酰胺水凝胶MOF纳米粒子相比于用双链核酸单元封端的MOF纳米粒子作为药物载体的效率得到了很大的提升。水凝胶涂覆的MOF纳米粒子的负载量得到了可观地增加,并且从该系统中负载药物的泄漏量也得到了降低。此外,该复合药物载体对MD-MBA-231癌细胞的细胞毒性也非常高。因此,这些结果表明作者成功开发了一种性能提升的可刺激响应的水凝胶-MOF纳米粒子作为药物载体。

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