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2024-07-03 10:17:37

基于MnO2的纳米药物消耗谷胱甘肽同时增强化学动力学治疗

活性氧(ROS)可以破坏生物分子如脂质,蛋白质和DNA等大分子从而具有杀死细胞的能力。近年来,科研工作者致力于开发基于ROS治疗癌症的策略,尤其是化学动力学疗法(CDT),譬如利用铁介导的Fenton反应通过将肿瘤细胞过表达内源的H2O2转化为•OH来诱导肿瘤细胞凋亡。然而,癌细胞中也有过度表达的GSH,作为细胞内抗氧化剂,GSH对由化学动力学疗法产生的高活应性•OH具有强效的清除作用,因此极大地增加了癌细胞对氧化应激的抗性并降低CDT的疗效。

【成果简介】

近日,美国国立卫生院陈小元教授和福州大学杨黄浩教授(共同通讯作者)首次报道了基于MnO2的自增强CDT纳米剂,它在消耗GSH的同时还能产生Mn2+,同时在生理介质中富含HCO3-的情况下,Mn2+能发生类Fenton反应将H2O2转化为•OH。当MnO2包被的介孔二氧化硅纳米颗粒(MS@MnO2 NPs)被癌细胞摄取时,MnO2壳与GSH发生反应,生成氧化型谷胱甘肽和Mn2+,导致了GSH消耗增强的CDT。同时,GSH致使MnO2解离增强了MRI对比效果,实现MRI监测的化学动力学组合疗法。该研究成果以题为“Simultaneous Fenton-Like Ion Delivery and Glutathione Depletion by MnO2-Based Nanoagent Enhances Chemodynamic Therapy”发布在国际著名期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。

【图文导读】

图一:纳米药物MS@MnO2 NPs的作用机理图示

(a) MnO2作为一种智能化学动力学的增强剂增强CDT效果;

(b) MS@MnO2 NPs在细胞内诊疗一体效果示意图。

图二:纳米药物的尺寸和组成表征

(a) MS@MnO2 NPs和SH-MS NPs(插图)的TEM图像;

(b) MS@MnO2 NPs和SH-MS NPs的小角XRD衍射图像;

(c) MS@MnO2 NPs和SH-MS NPs的氮气吸附-解吸等温线和孔径分布曲线(插图);

(d) MS@MnO2 NPs的EDS图谱。

图三:溶液性质实验

(a) 不同溶液中MB被Mn2+介导的类Fenton反应降解的紫外-可见光吸收光谱;

(b) 有无GSH条件下MB被Mn2+介导的类Fenton反应降解的紫外-可见光吸收光谱;

(c) H2O2和不同浓度GSH处理的MS@MnO2 NPs对MB的影响;

(d) 相同条件下Mn2+和MS@MnO2 NPs降解MB的百分比;

(e) 有无GSH条件下MS@MnO2 NPs的r1值;

(f) 不同浓度的GSH引起的CPT释放曲线。

图四:细胞实验

(a) 有无L-BSO(GSH抑制剂)条件下Mn2+的化学动力学毒性;

(b) 24 h时MnCl2, MS@MnO2 NPs和MS@MnO2-CPT对U87MG细胞的毒性;

(c) 不同材料孵育的细胞DCF荧光成像图。

图五:活体实验与组织切片

(a) 注射MS@MnO2 NPs后不同时间的T1加权成像(红色指示肿瘤);

(b) 注射不同材料后肿瘤体积生长曲线;

(c) PBS和MS@MnO2 NPs的TUNEL染色对比;

(d) 不同材料肿瘤区域的H&E染色对比。

【小结】

本文首次制备了一种基于MnO2自增强的CDT纳米药物,在消耗GSH后,其产生的Mn2+可以发生类Fenton反应。在生理HCO3-作用下,Mn2+能更多的将内源H2O2转化为活性较强的•OH,达到杀死肿瘤细胞的目的。在内部包载CPT后,GSH也能引发内部的CPT释放,在解离MnO2的同时,增强其T1成像,达到诊疗一体的目的。

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