药物递送水凝胶技术分类

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2023-11-17 14:26:10

药物递送水凝胶技术分类

水凝胶药物递送基础

水凝胶的物理性质十分利于药物递送，能够实现包载药物的持续释放。通过合适的释放机制，水凝胶能在长时间内维持局部的高药物浓度，释放机制可以基于扩散、溶胀、化学或者其他环境刺激等。

水凝胶的性质会影响药物递送。水凝胶的宏观结构、微观结构（例如孔隙率）和聚合物交联程度影响其网格孔径，水凝胶中的流体动力直径和网格数目影响药物的运动程度。根据网格孔径和网格数目的比例，又可以将水凝胶药物释放机制分为扩散控制依赖型、溶胀控制依赖型以及两种机制结合型。一般来说，扩散控制依赖型的药物释放发生在很短的时间内，从几个小时到几十个小时不等；而侵蚀控制依赖型的药物释放则会持续很久，从几个星期到几个月。

扩散控制的水凝胶药物递送通常为储库型或基质型，通过水凝胶中含水的网格或者孔洞实现扩散依赖的药物释放。在储库型递送系统中，水凝胶包裹于含药胶囊、小球或者薄板外侧以实现持续的药物释放。基质型递送系统则是整体含药物，通过高分子本身的孔道实现持续的药物释放。相比于储库型递送系统，基质型递送系统的药物释放速度与时间相关，随着时间延长，药物释放速度减慢。

图4 储库型和基质型水凝胶示意图

2. 水凝胶药物释放的调控

水凝胶的药物释放机制，归根到底是由网格尺寸调控。相对网格尺寸更小的药物，可以通过水凝胶迅速扩散，使药物释放时间变短。当药物的尺寸接近网格尺寸时，药物释放显著减慢。当药物大于网格尺寸时，药物被物理包载于网格中。

水凝胶作为生物医学材料递送系统通常用于递送小于15nm的药物，例如小分子药物或者小蛋白。通常情况下，包载药物的水凝胶以扩散释放为主，可以通过控制水凝胶网格降解、溶胀以及机械变形来实现对药物的控释。

图5 水凝胶孔径调节药物释放

2.1. 通过网格降解控制释放

包载于水凝胶网格中的药物，随着网格的降解，网格尺寸变大，药物可以自由地从网格中扩散出去。网格的降解可发生在聚合物的主链或交联处，通常由水解或酶活性介导。酯键用于水凝胶网格可实现缓慢水解，目前已用于蛋白药物的缓慢释放，半衰期可达17天。

2.2. 通过溶胀控制释放

当水凝胶溶胀时，网格尺寸随之增大。水凝胶的溶胀程度制约着网格的形变力和引起吸水渗透之间的平衡。溶胀行为对各种外部条件的变化极为敏感，包括温度、葡萄糖水平、pH值、离子强度、光和电场等，这些因素都可以在药物递送过程中广泛使用。

pH响应型溶胀可用于口腔和肿瘤药物递送系统。在这方面的应用过程中，水凝胶在酸性胃液的溶胀通常是最小的，因此药物受到水凝胶的物理保护。当水凝胶通过pH值为中性的肠道时，水凝胶网格迅速溶胀，以便药物快速扩散。这类水凝胶的材料为具有酸性或碱性基团的聚合物，藻酸盐是其中比较常用的一种。在酸性条件下，藻酸盐水凝胶紧密凝结，紧紧地吸附包载药物；当pH值变为中性时，藻酸盐上的羧酸基团会脱质子酸，引起较大的渗透作用，进而导致网格溶胀和药物释放。pH响应型溶胀的释放也可以用于靶向实体瘤中的药物释放，因为实体瘤的细胞内外环境比正常组织的酸性更强。其他刺激反应型溶胀机制也被用于按需药物释放。例如，温度响应型水凝胶可用于递送化疗药物至温度略高于正常体温的乳腺癌细胞中。

溶胀控制药物释放存在明显的局限性，由于水分扩散缓慢，因此水凝胶在宏观上的响应较为缓慢，对于1mm大小的水凝胶，溶胀和药物释放预计需要几十分钟。为了实现更快的响应，可以通过减小水凝胶的尺寸或水凝胶内部相互连接的网格来减少扩散长度

2.3. 通过机械形变控制释放

通过网格机械形变释放药物，是因为机械形变既可以改变网格结构增加网格尺寸，也可以触发网格内的对流。这种释放机制可以实现药物脉冲释放，并能很好地控制瞬时释放速率的大小。脉冲释放可以设计响应体内的生物信号，例如在进食后释放胰岛素。

网格的机械形变可以通过多种方法来实现，除了纯机械形变外，还有包括超声和磁场诱导形变。磁场可以使含有磁性纳米粒子的水凝胶网格变形，磁性纳米粒子含量高的网格快速变形，极大地增强药物的释放。超声波也同样可诱导网格机械变形用于药物释放。

水凝胶网格的机械形变存在一个潜在的问题，即累积损伤，多次形变会导致水凝胶的机械故障。目前的解决方法是采用自愈性水凝胶，例如与二价阳离子可逆交联的藻酸盐水凝胶，可以在超声诱导破坏后于生理条件下愈合，使小分子、蛋白质和核苷酸重复释放。

3. 目前基于水凝胶的药物递送趋势

3.1. 超分子水凝胶（Supramolecular Hydrogels）

超分子水凝胶系统是由非共价分子间的相互作用组成的，由两种或多种分子单体相互堆叠。这种非共价的交联是一种非常有吸引力的特点，它使得水凝胶对药物的包载范围更广。近期有学者报道由环糊精和生物可降解的嵌段共聚物组成的自组装复合物制备的超分子水凝胶，其能实现持续可控的药物释放。比如图6演示的明胶（常见细胞外成分）及β-环糊精在适当氧化条件下能够迅速形成明胶-β-环糊精水凝胶。其能有效地递送疏水性药物，有报道称地塞米松地在明胶-β-环糊精水凝胶中的释放速度是明胶水凝胶的2.7倍。

图6 明胶-β-环糊精水凝胶的制备及载药过程

3.2. DNA-水凝胶（DNA-Hydrogels）

使用DNA作为模块可以构建混合的生物纳米粒。DNA可以形成二维或三维的结构。通过交联互补的DNA分子可以得到高度结构化的网状结构，得到的水凝胶结构能够在遇水后溶胀扩张。这些材料不仅能载入其他类型的核酸分子（比如siRNA和miRNA），还能载入能与DNA结合的药物。这些水凝胶具有高度的溶解性，生物相容性，功能性和响应性。除此以外，这些水凝胶还能标记上合适的荧光分子用以指示体外的生物学研究。

图7 碱基互补的DNA链形成DNA水凝胶

3.3. 生物启发的水凝胶（Bio-Inspired Hydrogels）

生物启发的水凝胶是一种较为新颖的水凝胶。这些三维材料模拟了疾病相关的生理微环境，可用于研究如何优化药物靶向递送，也可以用于预测这些药物递送系统在体内的行为及疾病的发生发展。

图8 PEG-diNHS调节胶原蛋白凝胶硬度

3.4. 多功能和刺激响应的水凝胶

水凝胶也可以通过不同的修饰实现各种各样的功能，包载抗肿瘤药物实现有效的药物递送。比如有热响应型水凝胶 (Thermogels)，光响应型水凝胶（Photocontrolled release: light and NIR），磁响应型水凝胶（Magnetic gels），超声响应型水凝胶，pH响应型水凝胶，MMP金属蛋白酶以及ATP响应型水凝胶等多种水凝胶。