上市的聚合物胶束制剂并不多，并且绝大多数产品都是仅在部分地区上市，更大部分的产品处于临床研究阶段。

1、Genexol^® PM

Genexol^® PM是第一个被批准用于人类疾病治疗的聚合物胶束，由韩国生物制药公司Samyang Biopharm开发，为包载紫杉醇的不含聚氧乙烯蓖麻油的聚合物胶束。该产品采用的聚合物材料为甲氧基聚乙二醇-b-聚D,L-丙交酯（mPEG-b-PDLLA），粒径为20~50nm，载药量为16.7%，最早在韩国上市，用于治疗转移性乳腺癌（metastatic breast cancer ，MBC）、非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）和卵巢癌。

该产品采用薄膜水化途径的固体分散体技术制备，在水性介质中有明确的球形结构。聚合物胶束包载的紫杉醇缓慢释放，24小时内释放65%，48小时释放95%。在I期临床研究中，使用该产品前无需以抗组胺药进行预处理，未发生严重的过敏反应，但是会出现神经类疾病、肌痛和中性粒细胞减少，限制该产品的剂量，最高耐受剂量为390 mg/m²，高于紫杉醇注射液（Taxol）的200 mg/m²和紫杉醇白蛋白纳米粒（Abraxane）的300 mg/m²。

在II期临床研究中，该产品单用治疗转移性乳腺癌，或与顺铂联用治疗非小细胞肺癌，对比紫杉醇注射液和紫杉醇白蛋白纳米粒，疗效显著提高。因此，Genexol^® PM于2007年在韩国获批用于治疗非小细胞肺癌、转移性乳腺癌和卵巢癌，之后又在印度、塞尔维亚、菲律宾和越南上市，后续开展III期临床评价安全性和有效性，未见有相关报道。该产品以商品名Cynviloq™在美国开展相关研究，拟以505(b)(2) 途径登陆美国市场，但至今未有相关数据公布。

图4 Genexol^®PM示意图

2、Nanoxel^® M

Nanoxel^® M由韩国生物制药公司SamyangBiopharm以甲氧基聚乙二醇-b-聚D,L-丙交酯（mPEG-b-PDLLA）为聚合物为材料开发的另一款包载多西他赛的聚合物胶束，于2012年在韩国上市，目前正在美国开展临床研究。Nanoxel^® M同样采用薄膜水化途径的固体分散体技术制备，粒径高度均一，为25.4nm，但是其稳定性较差。

相比于普通的多西他赛注射液（Taxotere），Nanoxel^® M不含聚山梨酯80，显著改善药物安全性。目前Nanoxel^® M正在进行用于治疗复发或转移性头颈部鳞状细胞癌的临床研究，同时也在进行与奥沙利铂联用用于治疗转移性食管鳞状细胞癌的临床研究。

图5 Nanoxel^®M示意图

3、NK105

NK105是Kataoka’s group和NanoCarrier公司早在1990年就开发的包载紫杉醇的聚合物胶束，采用的聚合物材料是聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物（mPEG-b-P(Asp），以聚天冬胺酸形成胶束的疏水内核，将载药量提高至23%，粒径为85 nm，目前已完成III期临床试验。

在I期临床试验中，因血液毒性导致中性粒细胞减少，NK105的最大耐受剂量（Maximum Tolerated Dose，MTD）被限制到180 mg/m²，但可以显著减少过敏反应的发生，且AUC是紫杉醇注射液（Taxol）的15倍。2016年，NK105在转移性或复发性乳腺癌中完成了非劣效性临床III期研究，未达到主要终点，但是降低了外周神经疾病的发生几率。临床数据表明NK105改善了紫杉醇的药物动力学和毒性，只是未能改善紫杉醇的治疗效果。

图6 NK105示意图

4、SP1049C

SP1049C是包载多柔比星的聚合物胶束，由SupratekPharma公司开发，在1999年作为首款聚合物胶束获批临床试验，采用普兰尼克的L61和F127作为胶束的聚合物材料，胶束微观形态为球形，粒径小于30 nm，载药量为8.2%。据报道L61对多药耐药的肿瘤细胞有敏化作用，提高了多柔比星的细胞毒性，而F127则改善了胶束在溶液中的稳定性。

在I期临床对转移性或复发性实体瘤的研究中，相比于普通阿霉素制剂，药物动力学相似，MTD为70 mg/m²，但SP1049C能显著降低手足综合征的发生几率，之后又相继完成了临床II期研究，但后续的开发因经济危机于2008年被中断，2016年辗转到SoftKemo Pharma Corp公司，并被重新编码为SKC1049，继续未完成的研究，目前未有相关进展报道。

图7 SP1049C示意图

5、NK012

SN-38，7-乙基-10-羟基喜树碱，是盐酸伊立替康（CPT-11）的生物活性代谢物，通过抑制DNA拓扑异构酶I来抑制DNA合成。SN-38引起DNA拓扑异构酶I发挥抑制效果最强，再依次CPT和CPT-11。目前已有盐酸伊立替康（CPT-11）纳米制剂产品上市，虽然CPT-11能在肝脏和肿瘤中转化为SN-38，但转化效率主要取决于羧酸酯酶活性，通常不足10%，开发SN-38纳米制剂用于肿瘤治疗将更具优势。

图8 SN-38化学结构式

NK012是Nippon Kayaku公司开发的包载SN-38的聚合物胶束，采用的聚合物材料为PEG₁₂₀₀₀-b-P(Glu)₇₀₀₀， SN-38与聚谷氨酸通过共价结合包载药物，胶束的粒径为20 nm，载药量为20%。

在I期临床用于治疗实体瘤的研究中，NK012的血药浓度和半衰期显著优于CPT-11。在临床II期研究中，NK012以28 mg/m²和18 mg/m²的给药剂量用于治疗接受过顺铂化疗的不可切除、复发性或转移性结肠直肠癌，每3周给药一次。但数据显示临床方案的给药剂量过多，为平衡安全性和有效性，必须进一步研究筛选最优给药剂量。目前，NK012正在美国进行用于治疗复发性小细胞肺癌和三阴性乳腺癌的临床II期研究。同时，为改善单一疗法，进一步提高疗效，也在研究NK012与5-氟尿嘧啶或者顺铂联合治疗小细胞肺癌。

图9 NK012示意图

6、CPC634

CriPec^®是CristalT herapeutics公司的纳米药物技术平台，通过共价键在纳米粒子的内核包载药物，避免药物泄露对正常健康组织的损害，药物在靶组织经水解作用提高药物暴露量。CPC634是CriPec^®技术平台开发的多西他赛聚合物胶束，采用的聚合物材料是PEG-b-P（HPMAm-Lacn），粒径为66 nm，载药量为12%。在临床I期治疗实体瘤的研究中，相比于多西他赛普通制剂，CPC634在药物动力学方面具有优效性。基于良好的临床数据，CPC634于2018年10月开始II期临床，研究该产品对铂类药物耐药卵巢癌患者的的安全性、耐受性和有效性，目前仍在研究中。

图10 CriPec^®技术平台

Cristal Therapeutics公司打算将CPC634应用于更多的实体瘤，比如前列腺癌、乳腺癌、肺癌等。在开展临床II期研究的同时，CPC634还在开展同位素标记示踪纳米药物在患者体内的行为，同位素标记CPC634的研发代号为CPC205。

7、NK911

NK911是Nippon Kayaku公司开发的包载多柔比星的聚合物胶束，采用的聚合物材料是PEG₅₀₀₀-P(Asp)₄₀₀₀，粒径为40 nm。多柔比星通过酰胺键连接聚天冬胺酸的羧基，酰胺键对水解作用保持稳定，以此增加疏水嵌段的疏水性和胶束内核与多柔比星的亲和性，而PEG形成胶束外壳，对免疫系统产生“隐身”效果。需要特别说明的是，NK911包载的阿霉素不仅是与聚合物共轭的药物，还有在形成胶束时对游离药物的物理包封。

在临床I期用于化疗难以治疗的转移性、复发性实体瘤的研究中，剂量限制性的毒性（DLT）为67 mg/m²。在临床II期研究中，按照50 mg/m² 的剂量每三周给药，与多柔比星注射液相比，在药物动力学和耐受性方面具有明显优势，该结果支持NK911继续开展转移性胰腺癌的治疗，但是自2004年后再无相关报道。

图11 NK911示意图

8、NC-6004

NC-6004是由Kataoka’sgroup和NanoCarrier公司开发的包载顺铂的聚合物胶束，采用的聚合物材料是PEG₁₂₀₀₀-b-P(Glu)₆₀₀₀，粒径为28 nm，载药量高达39%。稳定性良好，在生理盐水中可持续释放150小时。

在Ib和II期临床研究中，NC-6004与吉西他滨联合治疗晚期实体瘤，因为血小板减少和白细胞减少等副作用，MTD为135 mg/m²。用于治疗晚期或转移性胰腺癌的III期临床试验已经完成，目前未公布相关结果。

图12 NC-6004示意图

9、NC-4016

尽管NC-6004有很好的稳定性和疗效，但是顺铂易引起急性毒性和耐药性。而作为第三代铂类药物的奥沙利铂，为二氨环己烷铂类化合物，体内体外研究表明与顺铂之间无交叉耐药性，并未因不含游离氨基，其毒性更低。NC-4016是NanoCarrier公司开发的包载奥沙利铂聚合物胶束，同样采用聚合物材料PEG₁₂₀₀₀-b-P(Glu)₆₀₀₀，粒径为40 nm，载药量为32%。NC-4016的制备需要借助硝酸银，工艺耗时较长。

NC-4016在2007年完成了治疗晚期实体瘤或淋巴瘤的临床I期研究，每三周的给药剂量从15 mg/m²到80 mg/m²，但是目前没有公布相关数据。

图13 NC-4016示意图

在对聚合物胶束产品进行综述的文章中，似乎没有提及获FDA批准的胶束产品，但其实是有胶束制剂登陆美国市场的，那就是印度药企Sun Pharma公司的0.09%环孢素A纳米胶束制剂，商品名Cequa。

图14 FDA批准上市的首款胶束制剂

Cequa是采用纳米胶束技术制备的眼用胶束制剂，为一种不含防腐剂的清透水溶液，每日给药两次，用于促进泪液分泌，治疗干眼症，于2018年8月在美国获批上市。Cequa的平均粒径为22.4 nm，纳米级别的尺寸利于药物进入角膜和结膜细胞，提高眼表渗透性，克服环孢素分子溶解度方面的挑战，穿透眼睛的水层，并能防止活性成分在渗透入眼内之前释放，从而能够递送高浓度的环孢素。Cequa以小瓶装上市，每瓶单次使用，避免二次使用发生产品污染。

Cequa是第一个也是目前唯一一个获FDA批准上市的胶束制剂，但因为相比于肿瘤领域的广阔市场，眼用胶束仅为一个小品种，未能引起太多关注，并且在很多人的观念中，眼科疾病更倾向属于保健范畴，不会危及生命。

国内也一直在进行聚合物胶束的研究，并已有胶束产品获批上市。

2021年10月28日，上海谊众的紫杉醇胶束在国内已2类新药获批上市。谊众的紫杉醇胶束是剂型改良型新药，以创新药用辅料甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯两亲嵌段共聚物（mPEG-PDLLA 53/47）为载体制备成胶束，在安全性、疗效方面均具有一定优势，获批适应症为联合铂类适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。相比于紫杉醇的其他纳米制剂，紫杉醇胶束的临床价值主要有两点：增加耐受剂量以扩展适应症至胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌等等；采用化学高分子材料以降低微生物污染和免疫抵抗等风险。

具有生物相容性的聚合物材料已被广泛应用于药学领域，尤其是近年来作为药物载体用于纳米药物的递送，显著提高疗效。自二十世纪九十年代发现两亲性嵌段共聚物在水性介质中自组装形成胶束，聚合物材料被设计用于难溶性药物的递送载体受到广泛研究。随着各种新型两亲性嵌段共聚物的发展，基于胶束的药物递送系统已成为潜在的纳米药物递送技术，并在很多领域取得了重大进展，相信今后会有更多的胶束制剂从理论设计应用到临床治疗中去。