1、聚合物胶束的载药方式

聚合物胶束包载药物的方式主要有物理包埋、化学键合和静电作用，物理包载和化学键合主要用于包载小分子药物，而静电作用主要用于包载荷电核酸药物和蛋白药物。

（1）物理包埋载药

物理包埋载药是以物理手段将药物包载于胶束内核中，无需特殊官能团用于化学键合，利用胶束内核的疏水性和难溶药物的疏水相互作用及氢键力，将药物增溶于聚合物胶束中，适用于大部分疏水性药物。物理包埋载药过程中，药物和胶束内核的相容性影响着胶束对药物的增溶效果，相容性越好载药量越高。此外，胶束物理方法包载药物，完全依靠对制备过程的控制。

物理包埋制备胶束的释药机制是扩散作用，因此会比化学键合法制备的胶束释药更快，释药速率受胶束特性影响较大。药物与胶束内核的相容性越好，或者药物与胶束内核的氢键作用越强，药物释放速率越慢。此外，载药量越高，药物释放越缓慢。

（2）化学键合载药

化学键合载药是通过化学键合将药物分子和两亲性聚合物材料的疏水末端连接，在材料自组装形成胶束的过程中，连接在疏水末端的药物直接进入胶束内核中。化学键决定了胶束对药物的包载量，影响胶束的稳定性。化学键合包载药物的载药过程是与自组装形成胶束同时发生的。

化学结合制备胶束的释药方式主要有两种，一种是聚合物胶束先降解再断裂胶束与药物之间的共价键实现释药，另一种是胶束与药物之间的共价键先断裂再通过扩散作用释药。两种方式都体现了这类胶束的缓释作用。

（3）静电作用载药

静电作用载药是通过静电作用将荷电药物与聚合物紧密结合，在胶束形成的过程中发生载药，主要用于核酸类和蛋白类药物的包载。核酸类药物的每个单元结构都带负电，而蛋白类药物上可能同时带正电荷和负电荷发生电中和，使得核酸类药物比蛋白类药物更易于通过静电作用包载。

静电作用制备胶束是药物与离子或蛋白交换释药。药物与胶束内核之间的静电作用，通过阻碍药物与介质中离子的交换，可以实现药物缓释。胶束内核的疏水性越强，药物释放越缓慢。

2、聚合物胶束的制备方法

因为胶束本身的结构简单，通常依靠材料自身在水性溶液中的自组装便能形成胶束。所以聚合物胶束的制备方法众多，以物理包埋载药为主，比如薄膜分散法、乳化溶剂挥发法、自组装溶剂挥发法、透析法、固体分散体技术、超临界流体蒸发法、微相分离法。

聚合物胶束制备技术的选择，既要符合处方开发的需要，也要能满足工艺转化。制备理化性质稳定的胶束，能完成预期规模的转化，需要结合处方和工艺的实际情况选择合适的生产工艺。

（1）薄膜分散法

薄膜分散法是将嵌段共聚物和药物溶于有机溶剂中，再通过除去溶剂使其形成一层薄膜，在玻璃化转变温度（Tg）下将膜重新分散在水性溶液中，嵌段共聚物因水合作用形成胶束。胶束的载药量与除有机溶剂的速率、药物与聚合物比例、蒸发温度相关。该方法的优点是粒径均一，操作简便，缺点是需要使用有机溶剂，并且不能全部除尽。

（2）透析法

透析法是将嵌段共聚物和药物溶解在与水混溶的有机溶剂，装入透析袋中，用水透析取代溶解嵌段共聚物和药物的有机溶剂，通常还需要再以冷冻干燥、超滤浓缩或旋转蒸发等方法使其达到临界胶束浓度。胶束的载药量受有机溶剂种类、聚合物类型、有机溶剂与水比例、药物与聚合物比例影响。透析法制备过程简单，易于操作，但是过于耗时，且透析会产生大量废水，仅适用于实验室制备，难以工艺转化。

（3）溶剂挥发法

溶剂挥发法可细分为乳化-溶剂挥发法和自组装-溶剂挥发法。乳化-溶剂挥发法是将药物和聚合物溶于与水不互溶的有机溶剂中，再将有机溶剂加入到水性介质中混合乳化，形成水包油（O/W）型乳剂，聚合物在乳化过程中重排形成胶束，最后再除去有机溶剂。而自组装-溶剂挥发法是将药物和聚合物溶于有机溶剂中，在搅拌条件下有机相逐渐加入水中形成胶束，再除去有机溶剂。

乳化-溶剂挥发法的载药量受药物溶解性、材料与药物亲和力、聚合物固化速率的影响，而自组装-溶剂挥发法的载药量受药物和聚合物性质、有机溶剂比例的影响。乳化-溶剂挥发法制备的胶束稳定性好、粒径分布较窄，该方法副反应少，工艺简单，易于操作，但是载药量较低，有机溶剂无法除尽。自组装-溶剂挥发法操作简便，包封率较高，利于开发成注射剂，但同样存在有机溶剂残留的问题。

（4）固体分散体技术

固体分散体技术是将药物和聚合物溶解于有机溶剂中，除去有机溶剂使溶液变成药物和聚合物混合基质，再将水性溶液加入到预热的药物聚合物混合基质中，基质自组装形成胶束。胶束的载药量受有机溶剂种类、聚合物与药物性质的影响。固体分散体技术能提高难溶性药物的生物利用度，粒径分布较窄，但是载药量很低，胶束的稳定性较差。

（5）微相分离法

微相分离法是将过量的药物和聚合物溶解于与水不互溶的有机溶剂中，在对溶液不断搅拌的过程中缓慢加入水性介质，随着水性介质的不断增加，聚合物自组装形成核壳结构的胶束，故此方法也称为沉淀法。微相分离法制备胶束的载药量受药物和聚合物比例、有机溶剂和水性介质比例的影响。该方法制备的胶束粒径分布均匀，药物包封率高，但是粒径偏大，存在有机溶剂残留的问题。

（6）超临界流体蒸发法

超临界流体蒸发法是以超临界 CO₂代替有机溶剂，聚合物的疏水性嵌段溶解在超临界 CO₂中，亲水性嵌段溶解到水性介质中，当CO₂变为气体扩散出去时，疏水性链段聚集形成胶束内核。该方法制备胶束的载药量受聚合物和药物的性质及比例的影响。超临界流体蒸发法的包封率和载药量较高，粒径均一，并且能避免使用有机溶剂，环保，但是该方法制备的胶束粒径较大，需要先进设备。

另外，还有一些其他制备胶束的方法，比如空白胶束载药法和冻干法。空白胶束法是先将嵌段共聚物制备成空白胶束，再将药物溶解于空白胶束中，药物通过扩散作用进入胶束。而冻干法是将嵌段共聚物和药物溶于有机溶剂中再冻干除去有机溶剂，临用前以等渗的水性介质重新分散，在重新分散的过程中形成胶束。