药物递送之口腔薄膜技术的制备方法

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2023-11-17 14:14:23

药物递送之口腔薄膜技术的制备方法

自口腔薄膜应用开始以来，溶剂浇铸法便是最经典的制备方法。近年来，很多新技术也逐渐出现并发展成熟，包括热熔挤出法、静电纺丝法、和打印法等。这些新技术不仅可以改善溶剂浇铸法的局限性以提高口腔薄膜的性能，同时能制备多层的口腔薄膜以实现药物的缓释。

1.溶剂浇铸法

溶剂浇铸法(solvent casting) 工艺简单和成本低廉，是目前为止将口腔薄膜用于临床的最实用方法，也是应用最广的一种制备技术。该方法是将成膜的材料、活性成分和其他药用辅料一起溶解或者分散于水中，高速搅拌混合均匀后排出药液中的气泡，此时的药液黏度较高，将其铺在模具中，或者直接涂布成薄膜，待药液中的水分挥发后形成薄膜，根据规格切割并包装，临用前打开包装即可使用。

图3 溶剂浇铸法生产过程中控指标

均匀度、厚度和形态学影响薄膜流变特性的关键指标，但更为关键的指标是精准提高药物包载量。成膜材料对载药量有显著影响，有研究表明，以HPMC为代表的半合成材料，能形成多孔结构用于提高载药量，同时又能改善薄膜的渗透特性，实现对药物的高效包载和快速释放，需要根据药物特性选择合适的成膜材料。此外，水分含量会影响薄膜的稳定性和机械性能，因此需要在制备和包装过程中控制环境的湿度。

溶剂浇铸法的缺点是大量使用可挥发性有机溶剂，除了对健康和环境有影响外，如果有机溶剂残留过大，会因干燥不完全引起膜结构不良变化，改变药物溶出度、活性成分长时间接触会与有机溶剂相互作用导致某些安全问题。此外，工艺转化也是巨大的挑战，为了制备均匀性高度集中的薄膜，必须精准控制制备过程中的浇注速度，干燥时间和切割比例等，才能在商业化的大规模生产中保证薄膜的均一度。

图4 溶剂浇铸法的商业化生产示意图

2.热熔挤出法

热熔挤出法(Hot-melt Extrusion，HME)的实质是一种对熔融状态原辅料混合物进行薄膜化塑形的方法。制备过程中，将药物、成膜材料和其他辅料混合加热至熔点，使之变成均匀的熔融状态的混合物，施加外力让混合物通过带孔的模具，形成所需薄膜，待挤出的薄膜冷却后，再进行切割和包装形成膜剂。

热熔挤出法最早是用于制备固体分散体，提高难溶性药物的水溶性来改善其口服生物利用度，因为这种方法可以提高药物的溶解性，而被用于对热不敏感药物口腔薄膜的制备。该方法的最大优势在于制造过程耗时短，无需使用水或有机溶剂，不用加热干燥。并且熔融状态下药物和辅料分散均匀，最终制成的薄膜含量均一度很高，生产过程中的参数控制更为方便，减小原辅料的浪费。热熔挤出法对处方的要求较高，适用的药物有限，尤其不适用于热敏感药物。

热熔挤出器由加料斗、挤出器、薄膜金属模具和滚筒组成，其中挤出器又分为单螺旋挤出器和双螺旋挤出器，双螺旋挤出器更具优势，物料混合效果更好且滞留时间更短，双螺旋相互刮擦具有一定的自洁能力，操作参数可控性具有灵活多变的特性。

图5 热熔挤出法示意图

在生产的过程中，原辅料在高温下保持熔融状态，如果温度受环境影响降低，存在原辅料共熔物再结晶的风险，需要足够量的高粘度聚合物或者增塑剂预防该问题的发生。热熔挤出法的存在的另一个问题是离模膨胀现象（Dieswell phenomenon），即因为具有黏度和弹性的聚合物，经过高能量捏合和剪切力作用后，会在挤出后增大横截面积，常用的解决方法是降低螺旋杆的速度，降低捏合力和剪切力。

图6 溶剂浇铸法结合热熔挤出法

3.静电纺丝法

静电纺丝法（Electrospinning）是制备纳米纤维（nanofibers）的常用技术。在电场作用下，聚合物溶液的液滴可以从球体向圆锥体转变，并可以进一步延展至纳米级别的纤维丝。随着静电纺丝法的潜力逐渐被挖掘，近年来被广泛应用于基于纳米纤维生产制造口腔薄膜，除了因比表面积大提高载药量外，还能有效地增强药物的溶解度和渗透性。基于纳米纤维制备的口腔薄膜，具有优良的机械强度和柔韧性，可实现对药物的控释。

连续采用静电纺丝法，可以制备多层结构的纳米纤维薄膜，内层为含活性成分的聚合物材料，外层为纳米纤维。由于外层材料的疏水特性，多层纳米纤维薄膜表现出优良的缓释效果，这让静电纺丝法用于制备口腔薄膜具有广阔的应用前景。

尽管静电纺丝法在某些方面有巨大的优势，但是在实际应用过程还是存在诸多弊端。例如，原辅料必须用有机溶剂溶解，为环保和溶剂残留留下了安全隐患。静电纺丝法涉及高度复杂和高成本的设备，制备过程步骤较多，严重制约其在制药和生物医学领域的产业化和商业化。

4.打印法

打印技术是在计算机辅助设计（Computer-aideddesign，CAD）下，将打印材料一层层叠加起来，形成具有所需形态的产品。打印技术能完成连续一步制造，同时能实现多种制药剂量的个性化设计。因其特点，3D打印又被成为增材制造（additive manufacture）。

图7 打印法示意图

喷墨打印（inkjetprinting）技术是应用于口腔薄膜制备的最经典打印法，类似于办公墨盒打印。具体过程是将活性成分和辅料一起溶解于打印墨中，然后将原辅料溶液沉淀在固定尺寸的基质上，便形成了薄膜。在该方法的基础上，又开发了热喷墨打印，用固定平台替代滚筒，将薄膜的载药量提高至毫克级。喷薄打印制备的口腔薄膜形态学稳定，有较高的载药量和固态特性，并且能实现给药后快速崩解。

熔融沉积成型（Fuseddeposition modeling，FDM）是另一种常用经典制备口腔薄膜的3D打印技术。该方法是以高温对活性成分和辅料进行加热使之成为液态的熔融状态，再经挤出器挤出形成长丝，再经打印形成具有三维特性的物质。相比于其他制备技术，熔融沉积成型制备的口腔薄膜具有更优良的结构特性，剂量均匀度也更高，并且如果在口腔薄膜的一侧引入支撑层，能实现药物的单向释放。但该方法需要相对较高的温度，不适用于热敏药物，目前有人将该方法与喷墨打印法结合起来，能避免热敏药物在制备过程中发生降解。另外，该方法需要先将材料热熔成丝，增加了制备难度，近来开发了一种称为EXT打印的新技术，采用以凝胶或糊剂等半固体为制备材料，直接用于挤出和打印。

尽管打印技术取得了很多进展，但在实际用于口腔薄膜生产过程中依然存在很多阻碍。对于喷墨打印来说，对打印墨的要求较高，必须具有足够的生物相容性和安全性，又要对药物和辅料有足够的溶解度。对于熔融沉积成型技术来说，温度是限制其广泛应用的主要因素。此外，所有的打印技术制备的口腔薄膜都面临载药量不够的问题，影响了药物的释放和吸收。

5.静电喷雾沉积技术

静电喷雾沉积（Electrostaticspray deposition，ESD）是一种干粉喷雾沉积技术，以静电喷枪将成膜粉末均匀喷在固定衬底上并形成均匀的沉积物，之后经高温将沉积物固化。该技术被广泛应用于建筑家装领域，近来被发展用于制药领域。

静电喷雾沉积技术的影响因素很多，例如电压、喷雾距离、环境湿度等会影响沉积效率，最终影响产品的质量特性。为了有足够的粉末沉积，通常是通过提高环境湿度来改善粉末自身的导电性，静电喷雾沉积技术是干法制膜技术，不需要使用溶剂，消除了溶剂浇铸法的缺点，并且由喷枪进行粉末沉积，能有效保证薄膜的厚度和药物均匀度。

但静电喷雾沉积技术依然无法广泛应用于口腔薄膜的制备，因为在进行沉积之前，必须对原辅料进行粉末化前处理，保证粉末具有可接受的粒度和粒度分布，额外的前处理加工增加了生产成本。此外，粉末化过程和升温固化粉末沉积物过程可能会对药物造成损伤，尤其是热敏药物。