药物递送之口腔薄膜技术概述

新闻中心

首页>新闻资讯>新闻中心

2023-11-17 14:09:15

药物递送之口腔薄膜技术概述

1、定义

口服递送因其显著的安全性和良好的顺应性，被认为是目前最好的给药方式，且没有之一。但是有的药物无法用于口服递送，这是因为口服的生物利用度低，起效相对较慢，药物无法耐受消化道的酸环境和酶环境，药物的溶解度和渗透性较差以及肝脏的首过效应等，都会限制药物口服递送。此外，片剂和胶囊这类固体口服药物，对于例如老人、儿童、帕金森患者、易恶心和处于麻醉中的患者来说，给药极为不便，口溶膜就是产生于这样的需求中。

口腔薄膜（Oralthin films，OTF）是用于局部或系统吸收实现治疗的聚合物薄膜，可通过口腔黏膜下密布的毛细血管或者是舌下吸收进入血液循环。口腔黏膜易于药物穿透吸收，起效很快；给药方式不会损伤正常组织；还能避免药物暴露于消化道的酸环境和酶环境中引起药物降解。正是这些优点，使口腔薄膜成为广泛的给药方式。

2、口腔薄膜的分类及其材料

根据口腔薄膜的性质，可将其分为口腔黏附薄膜（Oralmucoadhesive films）和口腔分散薄膜（Orodispersiblefilms，ODF）。两种口腔薄膜都需要以材料为骨架，用于包载活性药物和实现药物在给药部位（口腔或舌下）的缓释。

图1 口腔薄膜的分类

根据作用的不同，可将口腔薄膜所需的材料分为聚合物材料和添加剂两类。聚合物材料可用于多种特性的薄膜，能用于口腔薄膜的聚合物材料不能浸出任何杂质，无毒无刺激性，可以快速溶解释放药物，能附着于靶部位的黏膜，实现药物的长时间控释。而添加剂包括增塑剂、着色剂、增味剂，保证口腔薄膜既有适度的机械强度，又具有一定的口感；增塑剂的加入能避免仅有药物和聚合物材料时薄膜过于脆弱，同时还能影响药物包封率。

为避免引发毒副作用，辅料与药物之间的相容性必须研究清楚。目前使用的聚合物材料主要有天然材料和合成或半合成材料。

2.1口腔黏附薄膜

口腔黏附薄膜（Oralmucoadhesive films）是能长时间牢固黏附于口腔黏膜实现药物控释的一种薄膜。口腔黏附薄膜放置在舌上、舌下或脸颊内侧，黏附于口腔内，药物缓慢被黏膜吸收进入血液循环系统，可以有效避免首过效应和胃肠道的降解，且能快速发挥药效。

（1）天然聚合物

天然聚合物用于口腔黏附薄膜，不仅是因其良好的生物相容性和生物可降解性，其分子结构表面的活性基团能作用于黏液中的黏蛋白，较大的分子量能促进黏附渗透，天然聚合物通过物理特性或者化学特性增强和巩固材料的黏附特性。

透明质酸是应用最广的天然聚合物材料，它是未硫酸化的阴离子糖胺聚糖，因能快速吸附水分而表现出凝胶特性，用于药物颊黏膜控释递送，可以克服口腔唾液的冲刷作用和食物的摩擦作用，提高生物利用度。

淀粉具有崩解特性和黏附特性，崩解特性用于口腔分散薄膜，黏附特性用于口腔黏附薄膜，实现药物持续释放。淀粉影响薄膜的载药量，作为增塑剂又会影响药物的释放。有研究表面，随着载药量的增加，玉米淀粉的溶胀特性对药物的释放起着决定性作用。

瓜尔多胶用于制备口腔黏附薄膜递送聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）纳米粒，包载降压药治疗牙周炎。因减少胃肠道、肝脏的首过效应和增强渗透性提高药物口服生物利用度。研究表明瓜尔多胶能实现对药物的程序性释放，还能提高细胞活力和药物口腔渗透性。

壳聚糖是具有生物相容性和生物可降解的天然阳离子聚合物材料，研究范围最广。壳聚糖的分子量、脱乙酰化程度、表面功能化基团（例如氨基、羟基）影响着其理化特性，特别是与细胞之间的吸附作用和与粘蛋白之间的相互作用影响其生物黏附作用。但是因为含水量较高，三维结构松散，壳聚糖的机械强度较差，目前主要通过交联或者表面修饰改进壳聚糖的机械强度和稳定性。

此外，海藻酸钠、果胶、普鲁兰多糖、明胶、卡拉胶也作为天然聚合物材料用于口腔黏附薄膜。

尽管天然聚合物材料用于口腔黏附薄膜有很多进展，但是依旧存在诸多限制。天然聚合物材料的理化性质太过复杂，水溶性较差，分子量分布较宽，以至于无法精准控制其用量，导致薄膜不稳定。因此，多将天然聚合物材料进行修饰成衍生物或者半合成材料，提高其理化稳定性。

（2）合成或半合成聚合物

合成或半合成聚合物主要有纤维素衍生物、羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、聚乙烯醇（PVA）、聚乙二醇（PEG）、聚丙烯酸（又名卡波姆，CP）、羧甲基纤维素钠（CMC）、聚维酮（PVP）、聚环氧乙烷（PEO）等。

羟丙甲基纤维素（HPMC）是具有生物黏附性的半合成聚合物。以羟丙甲基纤维素和卡波姆917为骨架材料制备黏附薄膜，能实现同步递送杀菌剂和抗炎药，可用于治疗牙周疾病。产品的理化特性如耐折强度、抗张强度、杨氏弹性模量、膨胀系数和最大膨胀时间，受到产品处方和成分的影响。有研究表明，将纳米粒、脂质体用于口腔薄膜，能改善药物在颊黏膜的渗透性，提高药物的吸收度和生物利用度。

但是羟丙甲基纤维素的黏附特性不如聚丙烯酸，并且其温敏特性也使其无法递送水溶性较差的药物，目前的主要解决办法是接枝共聚物，改善材料性质。

图2 接枝共聚物用于口腔黏附薄膜

2.2口腔分散薄膜

不同于口腔黏附薄膜，口腔分散薄膜（Orodispersiblefilms，ODF）的关键是膜剂要在靶黏膜处快速溶解或者崩解后持续释放活性成分，根据其释药方式又可以细分为口腔崩解薄膜和口腔溶解薄膜。口腔崩解薄膜用于难溶性药物，口腔内崩解后在胃肠道内溶解并吸收。口腔溶解薄膜用于水溶性药物，薄膜在口腔内同时发生溶解和崩解，包载的药物少部分在口腔内吸收，大部分在胃肠道吸收。

与口腔黏附薄膜一样，分散薄膜也需要一定的生物粘附性，保证与粘膜接触达到较高的药物吸收和生物利用度，一般由聚合物和其他添加剂组成，聚合物也分为天然聚合物和合成或半合成聚合物。

（1）天然聚合物

因其良好的成膜性和生物相容性，越来越多的天然聚合物被用于口腔分散薄膜，最经典的便是麦芽糖糊精（Maltodextrin，MD）。麦芽糖糊精是从蔬菜淀粉中部分水解的多糖，水解程度越高，葡萄糖当量（DextroseEquivalent，DE）就越高，用于口腔薄膜的性能就越差。麦芽糖最早与甘油一起用于口腔分散薄膜的制备，其单独使用也具有成膜特性。海藻糖、布鲁兰多糖、壳聚糖等天然低聚糖能稳定蛋白质，被用于大分子的口服递送。秋葵生物高聚物生物降解性和生物相容性良好，与HPMCK15合用于口腔分散薄膜，具有优良的机械性能。此外，这类天然聚合物不仅可用于口服递送蛋白大分子，还能掩盖药物本身难闻的气味，改善病人顺应性。而以壳聚糖和HPMC制成的口腔分散黏膜，因其黏附性能显著提高黏膜处的滞留时间。

（2）合成或半合成聚合物

口腔分散薄膜常用的半合成聚合物有纤维素衍生物羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）。值得注意的是分子量小的水溶性聚合物（例如PEG600）更适合用于口腔分散薄膜，因为其不仅可作为增塑剂修饰薄膜的理化性质，还可以作为造孔剂调节药物释放。类似于口腔黏附薄膜，口腔分散薄膜也可以与纳米粒合用，不仅能改善难溶性药物的溶解度，其多孔薄膜结构也可用于个性化治疗。

常用的全合成聚合物有聚乙烯醇（PVA）、聚乙二醇（PEG）、聚维酮（PVP）、聚环氧乙烷（PEO），常与药物固体分散体或纳米粒合用，可以提高药物载药量和改善薄膜的崩解时间