1.    定义

铁蛋白(Ferritin，FRT）于1884被Schmiedeber发现，1937年法国科学家Laufberger从马的脾脏中成功将其分离并命名为铁蛋白，1965年Richter从恶性肿瘤细胞株中分离出铁蛋白，并发现铁蛋白存在于各种组织和体液中。

铁蛋白是一种脱铁蛋白组成的具有大分子（450KD）结构的糖蛋白，由24个亚基自组装形成的蛋白质外壳和铁内核两部分组成，每个铁蛋白分子可贮存4500个铁原子。铁蛋白参与铁代谢，在维持机体铁代谢平衡和细胞抗氧化过程中起着关键作用，并且与炎症、血管增生和肿瘤有关。

人工条件下的铁蛋白是具有中部空腔结构的笼形（cage-like）结构，外径为12nm，内径为8nm。其空腔结构可以装载药物，实现药物的包载和递送。同时，铁蛋白外壳可通过基因和化学修饰增加靶向性，以达到提高递送效率的目的。此外，铁蛋白具有自组装能力和高热稳定性，适用于多种制备技术。

尽管肿瘤靶向机制还未明确，但是早在20世纪60年就开始研究铁蛋白和肿瘤之间的关系。经过多年的探索，铁蛋白已于2005年成功用于包载递送阿霉素（Dox），开启药物递送领域新篇章。中科院生物物理所阎锡蕴课题组在总结近十年研究后，首次提出铁蛋白药物载体（Ferritindrug carrier，FDC）的概念。

图1 铁蛋白药物载体的发展历程

2.铁蛋白递送药物的优势

铁蛋白是来自生物体内的天然存在蛋白质，毒性低，具有良好的生物降解性和生物相容性，不容易引起排异反应。

图2 铁蛋白和铁蛋白药物载体

作为载体，铁蛋白的粒径为12nm，这使得它在血液循环中，易于逃脱网状内皮系统（Reticuloendothelial system，RES）的吞噬，循环时间长，有较长的半衰期。同时可利用增强渗透与滞留效应（EnhancedPermeability and Retention effect，EPR），增强药物在病变部位的蓄积，增强药效。

铁蛋白对温度和pH的承受能力强，能在很宽的pH范围内保持原有的中空结构，且能在75℃的高温下保持10分钟。铁蛋白的结构会在极端酸性或碱性条件下分解成亚基，当pH值恢复到生理范围时结构重组恢复笼状结构。足够稳定的理化性质能避免药物在制备和存储期间发生泄露，也可选用高能量的制备技术用于生产，同时铁蛋白的提取纯化工艺也会简便很多。

先天肿瘤靶向性：给药后在血液循环过程中因EPR效应，有效富集于肿瘤组织。由于肿瘤细胞的的旺盛生长，对铁离子的需求远大于正常细胞，使得肿瘤细胞表面的转铁蛋白受体（Transferrinreceptor 1，TFR1）过度表达。只有当TfR1表达量达到固定阈值时，铁蛋白才会进入细胞，并在肿瘤细胞特有的酸性微环境下释放包载药物。因此铁蛋白药物载体能结合细胞表面转铁蛋白受体的膜蛋白，经转铁蛋白受体的介导，选择性地富集到肿瘤细胞并在溶酶体中释放包载的药物。所以包载药物的铁蛋白，即使没有附加额外的“定位系统”，也能自动识别癌细胞，大大提高疗效，同时降低生产的难度和成本。

脑靶向性：由于铁蛋白可跨越血脑屏障（Blood-brainbarrier，BBB），且转铁蛋白受体在血脑屏障中的表达水平明显高于正常细胞组织，转铁蛋白受体可协助重链铁蛋白在血脑屏障内外转运。铁蛋白能通过脑内皮细胞的转胞吞作用穿过血脑屏障，而不被阻断在溶酶体中。因此，铁蛋白是优良的治疗脑部疾病的药物载体，并有潜力成为多种中枢神经疾病药物载体。

图3 铁蛋白载体在脑靶向中的作用示意图