1. Abraxane

1983年，一位名叫黄馨祥(Patrick Soon-Shiong，曾有人译作陈颂雄)和他的妻子一起到美国寻找梦想。为避免二战的战乱，黄馨祥的父亲从广东到了南非，并以一个小杂货铺维持生计。出生于1952年的黄馨祥为了得到良好的教育，以及能获得与白人同等的薪酬和机会，像父辈远走南非一样，从南非再次远走北美。

在加拿大学习了四年后，黄馨祥携妻子于1983年辗转来到了美国，在加州大学洛杉矶分校(UCLA)的医学院接受外科手术医生的训练，并与1991年成为了UCLA的讲师。在这期间，黄馨祥接触到一种被称为“白蛋白结合型紫杉醇”的技术，在大幅度提高紫杉醇疗效的同时，还能显著降低毒副作用。紫杉醇是从紫杉树皮中提取到的一种物质，药理学研究表明其可以稳定和增强微管蛋白的聚合，防止微管的解聚，抑制细胞的分裂过程，导致细胞发生凋亡，发挥抗癌作用。

1992年，黄馨祥成立了一家名为Abraxis的公司，开始全力开发这项技术。但此时施贵宝公司在获得美国FDA批准后，利用Holton的专利半合成生产紫杉醇，停止从树皮中提取紫杉醇的低效率方法，真正让紫杉醇化学合成进入工业化生产。1992年12月29日，FDA批准紫杉醇注射液，商品名为泰素（Taxol），用于治疗晚期卵巢癌。因此，彼时白蛋白这项“老药新用”的技术带给黄馨祥除了业界的冷嘲热讽，并未带来任何资本的青睐。接下来的13年里，赌上了全部身家的黄馨祥一直在黑暗中摸索。甚至为了缓解经费问题，他卖掉了夫妻二人辛苦创造出来的房子。

皇天不负苦心人，黄馨祥的努力终于在2005年1月7日结出了果实，白蛋白结合型紫杉醇纳米粒（Abraxane）获FDA批准用于乳腺癌治疗，且在之后将适应症扩展至非小细胞肺癌和胰腺癌。相比于紫杉醇注射液，Abraxane将载药量提高50%，且能高效地进入癌细胞内部。为改善药物溶解度，紫杉醇注射液中加入聚氧乙烯蓖麻油作为溶媒，但聚氧乙烯蓖麻油会刺激患者体内的组胺，约有2~4%的患者产生严重的过敏反应，常用的预防方法是用类固醇和抗组胺药（地塞米松、苯海拉明、西咪替丁）预处理。Abraxane则是利用人源性白蛋白作为药物递送系统，避免使用化学溶媒和其他的辅助治疗。明显的临床优势，让Abraxane的销售额在2015年就迈入了10亿美元的重磅药门槛。

图15 Abraxane适应症获批历程

2010年，黄馨祥以29亿美元将Abraxis 公司80%的股份卖给了新基(Celgene) 公司，使其成为全世界最有钱的医生、全美国最有钱的华人、以及流金之地洛杉矶的首富。根据2019年福布斯提供的数据，黄馨祥以66亿美元的身家，超越了投资传奇孙正义、传媒大亨默多克和科技新贵马斯克的财富，位居美国富豪榜第81位。

2. 国内白蛋白技术的发展

Abraxane的上市，就如同打开了自来水的龙头，国内的企业争先恐后地进入该赛道。目前，国内已有四家公司拥有白蛋白纳米粒技术。随着原研产品因合规问题退出中国市场，恒瑞和石药两家进入集采的企业共享了国内市场，定价分别为780元/支和747元/支。

表1 国产注射用紫杉醇（白蛋白结合型）

目前，将白蛋白纳米粒用于递送其他药物也已经在很多公司开展，主要用于递送多西他赛和西罗莫司。

多西他赛（Docetaxel）是第二代紫杉烷药物，通过促进微管双聚体装配成微管，同时通过防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。多西他赛的药理作用比紫杉醇强，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，微管亲和力是紫杉醇的2倍，微管稳定、微管解聚抑制、装配促进活性比紫杉醇大2倍，抗瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍。

2020年9月17日，石药集团宣布其附属公司中奇制药开发的注射用多西他赛（白蛋白结合型）已获FDA批准在美国开展临床试验，并与2021年3月30日完成美国I期临床试验的首例患者给药。石药集团建有新型药物制剂与辅料国家重点实验室，其纳米制剂平台技术于2015年7月提交专利申请，已获授权，专利期到2035年7月。

国内注射用多西他赛（白蛋白结合型）都处于IND状态，开发企业有科伦和石药集团中奇制药，CDE的承办日期分别是2020年12月29日和2020年3月14日，注册类型都是化药2.2类。

白蛋白纳米粒递送的另一个药物时西罗莫司。西罗莫司（Sirolomus），又名雷帕霉素（RapamycinRapamune，RPM），是一种亲脂性三烯含氮大环内酯抗生素类免疫抑制剂，为首个获批上市的mTOR抑制剂。可用于抑制器官移植抗排斥作用，其对外周血单核细胞的有效抗增殖作用比环孢素强50～500倍。西罗莫司通过阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期到S期的进程发挥免疫作用，西罗莫司可阻断T淋巴细胞和B淋巴细胞的钙依赖性和非钙依赖性的信号传导通路P1。

2021年7月26日，Neil Desai博士创立的Aadi Bioscience公司宣布，美国FDA已授予其在研西罗莫司白蛋白结合型纳米颗粒ABI-009（Fyarro）的新药申请（NDA）优先审评资格，用于治疗晚期恶性血管周围上皮样细胞瘤（PEComa）。Neil Desai博士是白蛋白结合型肿瘤药技术的的开发先驱者，白蛋白结合型紫杉醇即是出自Neil Desai博士之手。

PEComa是一种由mTOR激活驱动的超罕见软组织肉瘤亚型，它们通常发生在患有结节性硬化症（tuberoussclerosis）的儿童身上，主要形成于胃、肠、肺、女性生殖器官和泌尿生殖器官的软组织上。ABI-009此前已被FDA授予孤儿药资格、快速通道资格和突破性疗法认定，一旦获批，其将成为治疗该病的首款疗法。

2021年1月11日，亿腾景昂药业（EOC Pharma）与Aadi Bioscience共同宣布，就ABI-009达成独家授权合作，以推进该药物在大中华区（中国内地、香港、澳门和台湾）的开发及商业化。

图16 西罗莫司白蛋白纳米粒

国内在研的白蛋白递送西罗莫司的公司是石药集团，2021年6月9月，石药宣布在中国首个提交的注射液西罗莫司（白蛋白结合型）已获中国国家药品监督管理局批准，可在中国开展临床试验，这是其白蛋白纳米制剂平台技术开发的第三个产品。

注射用紫杉醇（白蛋白结合型）虽然已面市多年，但其临床应用依旧在不断拓展。除了其自身获批的适应症，现有多种联合用药方式应用于临床治疗：与PD-1或PD－L1抗体联用治疗乳腺癌、与卡铂联用治疗肺癌、与吉西他滨联用治疗胰腺癌……

虽然目前的白蛋白纳米粒递送系统在滞留效应和Gp60介导的主动靶向作用下能高效递送药物，但该递送系统并非不可继续优化。

为了进一步提高纳米粒靶向肿瘤细胞的能力，改善药物药动学及组织分布的性质，通过修饰白蛋白，提高受体介导途径的主动靶向性。例如，以叶酸偶联白蛋白纳米粒，在卵巢癌细胞模型中，可通过细胞膜上叶酸受体介导，将药物主动靶向富集于叶酸受体丰富的肿瘤细胞。

增强靶向性的另一个策略是改善纳米粒对肿瘤微环境的响应，实现对递送药物的缓控释，使纳米粒在正常的生理条件下维持结构完整，仅在病灶部位释放药物，进而减少对正常组织的损伤，降低毒副作用。例如将他莫昔芬（Tamoxifen，TAM，选择性雌激素受体调节剂，用于治疗某些乳腺癌和卵巢癌）作为疏水部分促进自组装形成纳米粒，该纳米粒为pH响应性递送系统，在血液循环中维持稳定，因滞留效应蓄积在肿瘤部位时，酸性环境使它莫西芬质子化，疏水性转变为亲水性，进而导致纳米粒崩解成更小的粒径（约10nm），增强药物的组织渗透能力。

尽管注射用紫杉醇（白蛋白结合型）已经进了集采，极大地减轻了患者治疗时的经济负担，但其实并未达到真正“惠民”的价格。这不能单独地归因于企业的商业资本属性，而是因为其成本本身不低。

高昂的成本来源于两方面：一是白蛋白来源问题，一是特殊设备的问题。

目前采用的白蛋白都是人源性白蛋白，一盒规格50ml（20%，相当于10g白蛋白）人血白蛋白的价格为450元，一支100mg注射用紫杉醇(白蛋白结合型)中，含有的人血白蛋白约为1g。此外，人源性白蛋白来源于血液，我国的血站永远处于缺血状态。如果采用牛血清白蛋白或者卵白蛋白，在降低成本的同时，又能降低对血液的需求。

目前采用的Nab^TM技术中，多选用高压均质技术。高压均质设备属于高端设备，且要在高压状态下持续工作数小时，对管路和腔体的磨损是显而易见的。所以，如能开发高通量的新设备，既能提高产能，又能降低设备磨损，也是降低成本的一种策略。

也许将来，会有更好的药物递送技术取代白蛋白纳米粒技术，但至少在目前，如大家所期许的那样，它正在充分地完成自己的历史使命。