人血清白蛋白作为药物递送系统，有如下优势：

（1）生物相容性好。白蛋白作为内源性物质，相容性较好，无毒，无抗原性，代谢产物安全，不会引发自身免疫反应，也不会有其他不良反应；

（2）稳定性好。白蛋白在一定的温度和酸碱度下能保持良好的稳定，对于大多数外源性药物，白蛋白通过对其包载提高稳定性；

（3）载药性能好。白蛋白独特的空间结构，能通过物理包埋或者化学键合的方式包载药物。已有数据表明，白蛋白可以增加疏水性药物在血浆中的溶解度，并且能较好地保护易氧化药物；

（4）具有靶向性。白蛋白可以躲避网状内皮系统的识别与吞噬，同时因为白蛋白表面的结合位点多，可以通过表面修饰实现对受体的靶向递送；

（5）体内半衰期时间较长。白蛋白在血液中呈现负电荷，使其不易被巨噬细胞清除，延长递送系统在循环系统的时间。

1. 白蛋白纳米粒（Albumin based nanoparticles）

白蛋白纳米粒，是将药物包载于白蛋白纳米粒递送系统中，药物可以通过共价结合在白蛋白的空间结构内，也可以通过物理吸附附着于递送系统的表面，目前也有更先进的技术将药物掺杂入纳米粒的基质中。如果药物吸附于递送系统的表面，存在一定的稳定性和安全性隐患，毕竟物理吸附并非紧密连接。而共价结合于白蛋白的三维结构内或者掺杂于基质中，则能保证药物分子在整个产品周期内不被降解。

白蛋白纳米粒递送系统的最大优势是药物负载量的显著提高。因为药物包载于内部，结合位点的多少不会对载药量造成显著影响，二硫键的打开与闭合才是载药量的关键因素。该递送系统的转化难点在于粒径的控制，如果选用过滤除菌来控制产品无菌度，刚性白蛋白纳米粒的尺寸是影响收率的最关键参数。

图5 白蛋白纳米粒递送示意图

2. 白蛋白结合纳米体（Albumin conjugated nanobodies）

白蛋白结合纳米体，实质是白蛋白结合抗体的功能化片段。单克隆抗体能得以广泛普及，是因为抗体能特异性靶向肿瘤部位，与肿瘤细胞上过度表达的受体相结合，抑制与肿瘤细胞生长和存活相关的生长因子。但单克隆抗体的尺寸较大，肿瘤渗透能力较差。常用方法是将单克隆抗体上的功能化片段剥离出来，该功能化片段即是纳米体。这些纳米体与白蛋白结合后，延长半衰期，同时增强针对多肽抗原的免疫应答。

图6 白蛋白结合纳米体示意图

3. 白蛋白-药物结合物（Albumin‑drug conjugates）或白蛋白结合前药（Albumin‑binding prodrugs）

白蛋白-药物结合物是指药物和白蛋白之间通过分子连接形成白蛋白化药物。白蛋白的赖氨酸残基是连接药物的重要官能团，在交联剂的作用下，药物与白蛋白的游离氨基发生连接形成结合物。

第一个被研究的白蛋白-药物结合物是1997年通过直接偶联法制备的甲氨蝶呤-白蛋白结合物(MTX-HSA)，整个结合过程在制备过程中完成。在此基础上，后来开发了白蛋白结合肽和前药，可以快速和选择性地结合到外源性和内源性白蛋白的半胱氨酸-34位游离巯基上。以内源性白蛋白的前药设计为例，前体药物静脉给药后快速并专一性地与循环白蛋白半胱氨酸-34位游离巯基结合，在血液中形成大分子运输形式。

相比纯度不够的外源性白蛋白，内源性白蛋白的巯基（其他体液蛋白几乎没有游离巯基）与药物结合更容易。将前体药物与在体白蛋白结合，在结合位点之间引入可断裂的化学键，确保药物在酸性肿瘤微环境中被裂解或通过肿瘤特异性蛋白酶特异性释放，并让游离药物能更加充分发挥药理作用。

图7 白蛋白结合前药

4. 白蛋白融合蛋白（Albumin fusion proteins）

白蛋白融合技术，是一种经一步技术得到均匀产品的技术，实质是将白蛋白与编码活性蛋白药物的基因融合产生转位蛋白。该蛋白融合技术最初用于类似天然蛋白衍生化，通过增加分子量来延长体内半衰期，降低给药频率。在后来的深入研究中又发现延长半衰期的新机制，白蛋白的引入使蛋白类药物能抵抗蛋白酶的降解作用，且减少了致敏几率。

白蛋白融合技术的开发以Human Genome Sciences公司为例，该公司利用蛋白融合技术开发了多种长效型蛋白类药物，比如人血白蛋白融合α-干扰素基因（ZALBIN^TM）、人血白蛋白融合胰高血糖素样肽（Syncria）、人血白蛋白融合α干扰素（Albuferon-α^TM）。在Albuferon-α^TM的III期临床试验中，药物半衰期显著延长，给药间隔延长到2-4周，极大地提高了顺应性。

图8 白蛋白融合蛋白

除了以上这些白蛋白递送技术外，由于白蛋白表面具有多个功能基团，通过修饰连接相应配体，可以实现特异性靶向递送，所以白蛋白表面修饰也是研究热点之一。

尽管白蛋白被广泛研究，但真正被广泛应用于临床上的还是白蛋白纳米粒，因此，本文的后续内容仅介绍白蛋白纳米粒递送技术。

图9 白蛋白纳米粒表面修饰