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2023-11-15 15:49:25

药物递送之微针制备技术

不同种类的微针需要采用不用的制备技术,这主要是因为所选材料性质的不同。随着各类技术的发展,能制备微针的材料越来越多,由最早的硅材料到金属再到聚合物材料,能选择的制备技术也从化学蚀刻技术和微机电系统加工技术发展到激光镭射技术和模具注塑技术等。

 

1.化学蚀刻技术

化学蚀刻(Chemical etching)技术的实质是对光滑平整的材料表面进行微针化处理。化学蚀刻技术的整个制备过程可分为两部分:光刻和蚀刻

光刻是用光线对材料表面进行有选择性地降解处理。光刻步骤如下:

(1)在具有一定湿度的氧气中对材料进行高温氧化处理,在材料表面形成薄膜氧化层,薄膜氧化层的厚度就是微针的长度。高温氧化的温度根据材料的理化性质而定,比如硅材料的高温氧化温度为700~1150℃。

(2)用光敏剂涂抹薄膜氧化层,再将紫外光线透过光栅对氧化层上涂抹的光敏剂进行照射,接触到紫外光线的光敏剂会发生降解,而未接触到紫外光线的光敏剂依旧在材料表面。

(3)洗去材料表面光敏剂的降解产物,其后的材料氧化层便暴露出来,而未发生降解的光敏剂呈点状分布于材料表面。

经三步完成光刻后,接着进行蚀刻:

(1)移除材料表面的裸露的氧化层,被光敏剂覆盖的部分依旧残留在材料表面,呈针状结构。移除氧化层的方法可采用化学溶解移除,也可以采用物理撞击移除。

(2)用紫外光线对针状结构的针尖部分光敏剂进行降解处理,溶剂洗去降解产物后便可收集微针。

以化学蚀刻技术制备微针时,氧化层的厚度决定了针体的长度,光栅的缝隙决定了针体的密度。该制备过程较为复杂,且针体多为柱状,针尖不够锋利,对皮肤的穿刺效果不太理想。

 

2.电系统加工技术

微机电系统(Micro-electromechanical systemsMEMS)加工技术也可以叫表面/体积微加工(Surface/bulk micromachining)技术,是一种通过大机器制造小机器后再利用小机器制造微机器的微米或亚微米级别精细加工技术。微机电系统是可批量制作的微型器件或系统,集微型机构、微型传感器、微型执行器和信号处理和控制电路、直至接口、通信和电源等于一体。

微机电系统加工技术可选用的材料很多,从多晶硅到不锈钢贵金属,从陶瓷到玻璃,都可以用微机电系统加工技术制备成微针。目前的加工技术已能完全满足微针的精度要求,生产过程中全程由计算机程序控制针体的长度和形态,良好的重复性保证微针的均一性。

但微机电系统加工技术也有很大的局限性,工艺繁琐复杂,制备过程耗时,成本昂贵,门槛较高。并且,该法制备的微针都是刚性材质,会因为材质过脆而断裂(比如硅材料),也会因为机械性太强而载药量低(比如金属材料)。

 

3.激光镭射技术

激光(Laser)的音译原名就是镭射,激光技术就是镭射技术。该制备技术是用激光在材料上直接切割成固定的图案,切割部分直立就是微针阵列。这种方法适用于机械性能足够强的材质,多用于制备金属微针。

随着激光技术的发展和完善,使得这种制备方法简单易行,可根据不同的需要实现对针体长度、形态、阵列密度等的完美控制。相比于化学蚀刻技术,该方法因工艺简单而大幅度降低成本,易于实现商业化生产。

此方法的缺点也很明显,因为激光切割的缘故,微针的针体多为扁平形态,导致药物递送时在皮肤中形成的微孔道也是扁平形态,这种形态的微孔道易于闭合,严重影响药物的递送效率。此外,这种方法多用于制备实体微针,但患者对实体微针的依从性远不如可溶微针,可溶微针是目前微针技术发展的主流方向。

 

4.模具注塑技术

模具注塑(Injection moulding)技术需要先有模具,模具常用材质是单晶硅、不锈钢和陶瓷,再用聚合物材料制备微针。具体的制备过程是将聚合物材料高温加热熔融并注入到模具中,待材料冷却后脱模,即可收集到制备的微针

模具注塑技术可通过控制模具来控制微针的特性,例如形态、尺寸、阵列密度等。该方法简单易行,并且可在一般实验室中进行,便于在实验室中利用QbD小试进行处方筛选和优化。

但缺点也很突出:每种模具只能制备一种微针,而模具的制备极为不易;微针脱模时易在模具中残留,导致针体形态各异,均一性较差,模具的清洗也存在不小的困难;实验室小规模制备容易实现,但是大批量生产对模具要求太高,很难实现商业化转化。

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