树枝状大分子内部藏有广阔空腔结构，表面密布活性官能团，这样的结构使其可以内部载药，也可以表面载药。外部载药通常为与活性官能团共价结合，或者与阳离子表面静电络合；而内部载药通常为空腔包载，但同时存在将药物当做枝化单元通过共价偶联到树枝状结构上的可能。

相比于技术更加成熟的脂质体、微球、乳剂、胶束等给药系统，树枝状大分子用于药物递送的起步更晚，发展也慢，市面上在售的用于一线临床的树枝状大分子制剂更是寥寥无几。目前，采用树枝状大分子作为药物递送技术最成功的的企业是澳大利亚的Starpharma，除了之前文章在非注射新冠治疗领域，鼻喷比吸入走得更早中提到的鼻喷和凝胶制剂，该公司的DEP^®（Dendrimer Drug Delivery）技术平台将多个药物推上了临床阶段。

1．DEP^®技术平台

DEP®技术平台是澳大利亚Starpharma公司以树枝状大分子包载和递送药物的技术平台，目前有多个产品在研，多个产品处于临床研究阶段。如递送多西他赛的DEP®docetaxel、递送卡巴他赛DEP®cabazitaxel、递送伊立替康的DEP®irinotecan等。

该平台主要的优势在于：

（1）提高疗效

DEP®docetaxel在动物乳腺癌模型中明显表现优于多西他赛常规药物。目前认为DEP®docetaxel效果更优是因为延长了药物体内半衰期，改变了药物在体内的释放行为以及树枝状结构能靶向递送药物至肿瘤组织。

（2）降低毒副作用

树枝状大分子的特点限制了药物在体内的循环，降低药物毒副作用，因此其给药剂量可以高于其他剂型。

（3）延长药物在体内的作用时间

树状大分子可以保护药物免于酶解和水解，还能减少被免疫系统快速清除，这意味着可以降低给药频率，例如将每天给药一次改善为每周给药一次。

（4）靶向递送

树枝状大分子的表面密布各类官能团，有的官能团能特异性地与靶细胞结合，或者将官能团与配体共价结合，配体能特异性地与靶细胞结合，实现靶向药物递送。

（5）增溶

树枝状大分子可将难溶性药物连接到枝化结构上，极大地改善了药物的溶解度，有利于提高生物利用度。同时，这种改善药物溶解度的方式可以避免在处方中加入表面活性剂或者其他助溶或增溶剂，有助于提高制剂的安全性。

2．DEP^®产品

Starpharma公司深耕树枝状大分子多年，除之前提到的VivaGel®、VIRALEZE™（并非DEP®技术），DEP®技术平台目前有DEP®docetaxel、DEP®cabazitaxel、DEP®irinotecan、DEP®products - AZD0466、DEP®ADCs在研。

（1）DEP^® docetaxel和DEP^® cabazitaxel

多西他赛抗肿瘤作用机制是通过加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，破坏肿瘤细胞的有丝分裂来实现对实体瘤的治疗，2010年赛诺菲-安万特将其注射液推上市场，商品名Taxotere®（泰素帝）。为减轻体液潴留，一般要求病人在接受泰素帝治疗前需服用糖皮质激素（如地塞米松）。多西他赛的水溶性极差，泰素帝中不得不加入表面活性剂聚山梨酯助溶和改善稳定性。所以泰素帝的主要副作用除了药物本身的骨髓毒性（中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血症）和肝毒性，还有因表面活性剂带来的过敏反应。

卡巴他赛药理作用和特点与多西他赛相似，属于抗微管类药物，通过与微管蛋白结合，促进其组装成微管，同时又能阻止已组装完成的微管解体，进而抑制肿瘤细胞的有丝分裂和间期细胞功能的发挥。卡巴他赛几乎不溶于水。

DEP® docetaxel是将多西他赛附着于树枝化分子的支架上，多西他赛和树枝状大分子之间的连接子控制着药物的释放。该递送系统的优势就是改善药物水溶性，无需使用表面活性剂。DEP®cabazitaxel的设计和DEP®docetaxel类似，它的良性对照是由赛诺菲-安万特上市卡巴他赛注射液(Jevtana)。

在临床前研究中，与普通制剂相比，DEP®docetaxel和DEP®cabazitaxel均提高了抗肿瘤活性和生存率，骨髓毒性显著降低，药物靶向性提高了40倍，体内半衰期延长了40倍。

（2）DEP^® irinotecan

伊立替康为伊立替康喜树碱的半合成衍生物，伊立替康及其代谢产物SN38为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，与拓扑异构酶Ⅰ及DNA形成的复合物能引起DNA单链断裂，阻止DNA复制及抑制RNA合成。Camptosar^®（开普拓）于1999年由施维维益普生研发上市，用于晚期大肠癌患者的治疗，FDA对其中性粒细胞减少症和严重腹泻标注了“黑框警告”。伊立替康脂质体（Onivyde®）于2015年由台湾智擎公司研制、美国Merrimack上市，临床上与氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联用以治疗转移性胰腺癌。

目前DEP®irinotecan主要与2014年批准上市的Lynparza®（奥拉帕尼）联用，后者是全球首个多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂，两药联用的抗肿瘤活性明显优于Camptosar^®。对于能否降低骨髓毒性和避免腹泻，虽有相关报道，但暂未公布有效数据。

（3）DEP^® products - AZD0466

AZD0466是由Starpharma公司和阿斯利康联合开发的产品，是用Starpharma公司的DEP®技术平台递送阿斯利康的自主研发的活性分子AZD4320，选用五代的PEG化聚赖氨酸树枝状大分子作为载体，改善了AZD4320的溶解度。AZD4320是Bcl-2/Bcl-xL（细胞凋亡时作用的一段基因）双重抑制剂，对于治疗实体瘤和血液肿瘤有巨大潜力。

2016年4月11日，Venetoclax（维奈克拉）成为首个获FDA批准上市的BCL-2抑制剂，是首个获批的以蛋白质-蛋白质相互作用为靶点的小分子药物，用于治疗)慢性淋巴细胞白血病。

（4）DEP^® ADCs

抗体药物偶联物(Antibody-DrugConjugate，ADC)是通过一个化学键将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中。ADC最经典的靶点是HER2，其为一种细胞来源癌基因，在多种肿瘤均有过度表达和扩增。1998年由罗氏推向市场的曲妥珠单抗（Herceptin，赫赛汀）是一种人源化单克隆抗体，以HER2为靶点，阻断HER2的功能，阻止癌细胞的生长和转移。

2013年基因泰克和免疫原公司联合开发的恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）获批上市，为首个针对实体瘤的抗体偶联药物。Kadcyla由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新（DM1）通过硫醚连接子连接而成，具有靶向肿瘤细胞的杀伤特点。

DEP® ADCs用于ADC药物的递送，表现出比Herceptin和Kadcyla更优的抗肿瘤活性。

由于树枝状大分子的理化特性，已被证明是一种非常有潜力的药物递送系统。与脂质体、纳米粒等通过物理手段控制粒径不同，树枝状大分子是通过化学合成来实现对粒径和形态的控制，甚至形成单分散体系，理化性质更稳定。

除了Starpharma公司，其他公司也有树枝状大分子产品在研：靶向核素（ImDendrim）是用五代聚赖氨酸树枝状大分子递送硝基咪唑铼188的新型纳米粒子，原位局部注射到肿瘤内部，纳米粒子扩散至整个肿瘤组织，使得铼188释放β粒子射线精准杀伤肿瘤细胞；OP-101是Orpheris利用4代羟基PAMAM树枝状大分子通过二硫键与N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）连接，用于神经炎症的治疗；MAG-Tn3（multipleantigenic glycopeptide）是用树枝状大分子递送糖肽的疫苗，该产品中含有Tn抗原和破伤风毒素衍生肽TT830-844，用于乳腺癌的治疗。

树枝状大分子的发展显然不如脂质体、微球、乳剂等技术成熟的药物递送系统，这是因为树枝状大分子用于药物递送主要采用化学手段实现，而药物制剂主要采用物理手段来对药物进行包载递送，致使很多制剂研发机构缺乏相关的理论基础和生产设备；另外，树枝状大分子材料的发展也是制约其成为主流药物递送系统的原因，毕竟可降解树枝状大分子也是近几年才逐渐发展起来，需要有相关的重磅产品上市，来激励更多的企业关注该技术，并逐步完善和简化生产工艺。

总的说来，树枝状大分子具备成为主流药物递送技术的潜质，相信在相关重磅产品上市以后，它的优越性会吸引更多的科学家来研究该递送系统，相关的材料、制备技术、递送方式、给药途径等等都将随之蓬勃发展。