1、树枝状大分子的定义

树枝状大分子（Dnedrimers）是具有树枝状结构、由低聚物通过枝化单元重复、线性连接而成的大分子，通常由内核、聚合物主链和树枝单元的侧链组成，是一种具有高度枝化结构的单分散聚合物。

树枝状大分子通过不断地重复生长枝化，形成类似于树枝状结构的大分子，随着聚合代数的增加，枝化程度不断扩展，最终形成封闭的三维球体结构。通过控制树枝单元的结构、代数、聚合物主链之间的距离来调节树枝单元的空间位阻，可调控树枝状大分子本身的构型和柔顺性。

树枝状大分子内藏空腔结构，表面富集活性官能团，理化性质可控，使其发展成为新型的药物递送技术，广泛应用于医药行业。

1978年，Buhleier等人首先报道了利用迭代法合成的树枝状大分子；

1985年，Tomalia等人利用发散法，以NH₃为引发核，丙烯酸甲酯和乙二胺为枝化单元，合成了第一个聚酰胺-胺树枝状大；

1989年，Hawker等人利用收敛法合成了冠醚树枝状大分子；

1992年，Balzani等人合成了有机过渡金属树枝状大分子；

1995年，Percec等人合成了液晶型的树枝状大分子；

……

目前，科学界累积合成了200多种树枝状大分子，最常见的有聚酰胺-胺（polyamidoamine，PAMAM）、聚赖氨酸（poly(L-lysine)，PLL）聚乙烯亚胺（polyethylenimine，PEI）、聚丙烯亚胺（poly(propylene imine)，PPI）等。

2、树枝状大分子的性质和特点

树枝状大分子的结构使其具有独特的性质和特点。以聚酰胺-胺（PAMAM）树枝状大分子为例，其结构由核心胺出发，通过树枝单元不断重复增长，构建成树枝状大分子，使大分子表面密布官能团。

近年来，随着对树状大分子功能化和开发树状大分子的应用上取得重大研究进展，树枝状大分子独特的结构和性质在相关领域备受关注。

树枝状大分子的性质和特点如下：

（1）理化性质精准可控。对聚合单体的控制，可以做到对树枝状大分子分子量、结构形状、分子尺寸和功能基团的精准控制；大分子的生物尺寸随着代数的增加而增大，对合成代数的精准控制进而控制其流体动力学和粘度。

（2）广阔的内部空腔结构。树枝状大分子具有核心，核心以外是枝化单元，枝化代数较低时形成开放式的无定型构型，当枝化代数达到四代时，分子结构由开放的松散状态逐渐转变成外紧内松的三维球体或者类球体（椭球体和圆锥体等）结构，该结构使树枝状大分子内有具有广阔的空腔，可用于药物的包载。

（3）密集的表面活性官能团。随着三维球体结构的形成，整个大分子的球体表面裸露出树枝化单元的官能团。选用活性较高的树枝化单元，或者在大分子的中心和末端引入特殊的功能性基团，可保证大分子的球体表面具有密集的活性基团，经表面修饰可用于药物递送。此外，常规树枝状大分子中大量氨基和酰胺基团的存在使其具有良好的水溶性。

 表1 PAMAM和PPI合成代数及其相关数据

3、药物递送的挑战

无论是速释还是长效缓释，最理想的递送系统是将药物递送至病灶部位，然后药物载体在正常的生理环境下被降解代谢，不发生蓄积。已上市的长效微球，选用的也是可降解的聚合物材料，即便是埋植剂，优选仍然是可降解材料。但是，大多数树枝状大分子是不可降解的，作为常规的药物递送系统难免有在体内蓄积的风险。此外，以PAMAM和PPI为例的众多树枝状大分子，其三维球体表面密布大量的末端氨基，随着枝化代数增加，末端氨基越多，阳离子性越强。过强的阳离子性易造成细胞膜破裂甚至细胞凋亡，这便是树枝状大分子的细胞毒性。

树枝状大分子目前的发展策略是改性，例如对树枝状大分子进行糖基化、乙酰化、聚乙二醇（PEG）化或者多肽修饰，中和阳离子减弱细胞毒性，或者使树枝状大分子具有可降解性。