2023-11-14 14:29:23
药物递送(三)——mRNA疫苗递送技术(LNP)
mRNA,即信使RNA,信使核糖核酸,在DNA的基础上发展而来。
1953年,Watson和Crick提出了具有“创世纪”意义的DNA双螺旋结构(皮一下:刺客信条里描述上古文明中伊述人的DNA为三螺旋结构,即为我们口中北欧民族的“神”)。
1960年,Fran ois Jacob和Matthew Meselson通过噬菌体感染大肠杆菌确定了细胞内存在一种将细胞核里的遗传信息转移到细胞质的机制。于是,1961年他们提出了mRNA假说:细胞内应该有一类充当信使的RNA分子,它们由许多不同的mRNA分子组成,每一种mRNA在核苷酸序列与DNA上的基因序列互补,然后被运输到细胞质为蛋白质合成提供模板。在一种蛋白质合成结束以后,它的mRNA将离开核糖体,为其他的mRNAs“让路”。
1964年,Sydney Brenner利用T4噬菌体感染重同位素标记的细菌,证明了mRNA假说是正确的,也从侧面验证了中心法则(genetic central dogma)。
mRNA以细胞中基因为模板,依据碱基互补配对原则转录生成后,含有与DNA分子中某些功能片段相对应的碱基序列,即可作为蛋白质生物合成的直接模板。mRNA仅占总RNA的2%~5%,但种类繁多,代谢十分活跃,半衰期极短,甚至会在合成后数分钟内被分解。
2020年12月11日,FDA授权一款运用mRNA技术研制的新冠疫苗的紧急使用许可,这是历史上首个mRNA技术路线上市的疫苗。
3.mRNA递送的挑战
4.mRNA疫苗的类别
表一 各类疫苗的原理和特点
技术路线 | 原理 | 特点 |
灭活病毒 | 体外培养灭活病毒,刺激人体产生抗体 | 生产工艺成熟,但生物安全等级高,工艺繁琐耗时 |
基因重组亚单位 | 利用基因工程技术,体外制备病毒的S蛋白,刺激人体产生抗体 | 生产工艺相对成熟,但免疫原性弱,需佐剂增强,成分必须精确 |
腺病毒载体 | 在无害腺病毒中装载S蛋白,刺激人体产生抗体 | 免疫原性强,但存在腺病毒中和抗体的风险 |
减毒病毒 | 在减毒的流感病毒中载入S蛋白,刺激人体产生抗体 | 免疫原性强,作用时间长,生物安全级别高 |
核酸 | 将编码S蛋白的基因注入人体,刺激人体产生抗体 | 工艺简单,合成时间短,但需要递送系统包裹和递送基因 |
疫苗类别 | 特点 |
mRNA | 常规的、非扩增 |
bmRNA | 碱基修饰的、非扩增 |
saRNA | 核苷酸、自扩增 |
表三 COVID-19 mRNA疫苗类型
研发企业 | 疫苗类型 |
Moderna | bmRNA |
BioNTech/Pfizer | bmRNA |
ICL | saRNA |
Arcturus | saRNA |
CureVac | mRNA |
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