1、聚合物材料

聚合物材料是微球技术最关键的辅料，该辅料最基本的要求是生物相容性和生物可降解性。因此，为了保证物料的稳定，在储存过程中要避免接触水、酸性物质、碱性物质和醇类试剂以及其他可引起产品降解的试剂，储存环境要求密封、干燥、低温。

目前，用于微球技术的聚合物较多，这里仅选四种应用最广的聚合物材料进行介绍。

表五 聚合物材料的基本性质

资料来源：Merck和海山科技

（1）聚乙丙交酯（PLGA）

聚乳酸-羟基乙酸共聚物（Poly(D,L-lactide-co- glycolideacid), PLGA），又名聚乙丙交酯，是乳酸和羟基乙酸聚合的无规共聚、无定型共聚物。具有生物可降解和生物相容性，且具有良好的成囊和成膜的物理延展性。广泛用于手术缝合线、防粘连膜、组织工程支架等领域。

PLGA可根据单体的比例改变聚合物类型，比如PLGA 75:25表示该类聚合物由75%乳酸和25%羟基乙酸聚合组成。在一定范围内，PLGA降解度和溶解性与单体的比例密切相关：羟基乙酸的比例越高，聚合物越易降解；羟乙基酸的比例小于或等于50%时，在二氯甲烷中有较好的溶解性。因此，与PLA相比，PLGA可根据羟乙基酸的含量实现对聚合物降解时间的控制。

目前市面上有50:50、75:25、85:15、90:10等类型的PLGA在售，PLGA50:50和75:25是上市微球产品中最常见的聚合物材料。

（2）聚乳酸（PLA）

聚乳酸（Poly lacticacid，PLA），又名聚丙交酯，来源于可再生农作物（如玉米）所提取的淀粉原料，经发酵过程制成乳酸，乳酸分子含有一个羟基和一个羧基，高分子聚合技术转换时，乳酸彼此间的羟基和羧基发生脱水缩合，形成聚乳酸，属于聚酯聚合物材料。

PLA是热塑性脂肪族聚合物材料，以乳酸为主要原料聚合而得，原料来源充分而可再生。PLA生物可降解，可塑性强、易于加工成型，属于高科技的绿色高分子材料，有着广泛的研究和应用前景。

（3）聚己内酯（PCL）

聚己内酯（Poly(ε-caprolactone)，PCL），由ε-己内酯在金属有机化合物（如四苯基锡）做催化剂，二羟基或三羟基做引发剂条件下开环聚合而成的半结晶型聚合物，即聚ε-己内酯，属于聚合型聚酯。

聚己内酯结晶性较强，降解缓慢。体内的生物降解两个阶段：第一阶段聚合物不发生形变和失重，只是分子量不断下降；第二阶段是随着分子量下降到一定程度后，材料开始形变和失重，并逐渐被机体吸收代谢。

PCL具有良好的热塑性、成型加工性、生物相容性、生物可降解性，还具有形状记忆功能。该记忆功能主要来源于材料内部存在不完全相容的两相：保持成型制品形状的固定相和随温度变化会发生软硬化可逆变化的可逆相。固定相在恢复应力的作用下，将使制品恢复到初始形状。

（4）聚乙醇酸（PGA）

聚乙醇酸（Polyglycolide，PGA），又名聚乙交酯或聚羟基乙酸，是具有良好的生物相容性和生物可降解的脂肪族高结晶聚合物。可通过乙醇酸缩聚，或者通过乙交酯开环聚合制备。

PGA的生物降解主要是通过简单的水解，所以降解速度快，降解产物主要是水和二氧化碳。高聚合度PGA具有优良的力学性能和机械强度，使其拥有良好的加工性。PGA的属性可以通过改变分子量及其共聚物实现。在生物医学方面，主要用于生产可溶解的医用缝合线、骨折内固定、组织修复、药物缓释材料等。

PLGA和PLA是目前最为被大家认可的聚合物材料，被众多上市产品所采用的。但市场对聚合物的要求越来越高，迫使聚合物高速发展。目前，为延长聚合物在体内的降解时间，对聚合物进行聚乙二醇（PolyethyleneGlycol, PEG）或聚乙二醇衍生物修饰，避免在体内被酶降解和网状内皮系统（Reticuloendothelial System, RES）吞噬。另外，聚合物的手性也会影响着药物在体内的释放。

表六 部分上市微球选用的聚合物材料

2、上市微球产品

因微球产品的良好的缓释能力，目前主要用于需要长时间频繁给药的适应症，比如肿瘤、精神分裂、镇痛、糖尿病等。载药量是缓释微球的一个关键指标，为了维稳药物在体内的有效浓度，目前以递送生物活性较高的多肽药物为主，例如亮丙瑞林、奥曲肽、曲普瑞林、艾塞那肽等；递送非多肽类的小分子药物，也要求药物活性极高，比如利培酮（推荐剂量为肌注25mg/两周，最高剂量不高于50mg）。

2004年，全球第一个大分子蛋白质微球制剂（Nutropin Depot）停产退市，该产品用于内源性生长激素缺乏的儿童生长发育迟缓。该微球产品为肌注缓释一月，若在注射后明显改善了儿童发育迟缓，无法提前中止微球的继续释放，即无法结束治疗。微球技术并不适合该适应症，缺乏与同类产品竞争的优势，而生产成本也较高。所以即便是后来罗氏收购基因泰克后，也未重启相关产品的研究。

另一个退市的微球产品是阿巴瑞克微球（Plenaxis）。因为阿巴瑞克严重的过敏反应，上市的限制条件是在患者在没有其他可供选择的疗法时，用于治疗晚期前列腺癌。该药标明：用于不能采用其他激素疗法的和拒绝手术去势的晚期前列腺癌男子的症状治疗。因其适用范围太窄，已从美国退市。

表六 已上市的微球产品

翻看个微球产品的销售业绩便会发现，选对的药物，即可轻松造就百亿市场，亮丙瑞林、奥曲肽和利培酮这类被临床反复验证过的产品，被市场广为接受，这也给了企业继续研发微球产品的信心，现在的方向都是尽可能延长缓释时长，达到6个月甚至12个月。这除了需要聚合物材料的发展，也需要去探索活性更高的药物，用于体内的长时间持续缓释。

对于微球产品未来的发展，有如下想法：

一是扩展适应症。微球的长效缓释决定其改良最佳的方向是需要长时间频繁给药或者给药不便的适应症，那么，可以将适应症扩展至癌痛、癫痫等适应症，这类适应症都是需要长时间维持治疗浓度的。

二是开发新适应症。已有大量研究表面肠道微生物菌群对大脑有潜在影响，尤其是对神经退行性疾病有显著影响（具体可参考九期一的设计理念），例如帕金森疾病、阿尔兹海默病、亨廷顿氏病等。对于疾病最好的治疗方式是预防，那么是否能通过预防来解决这类神经退行性疾病呢？

我们天马行空地畅想：将可调理肠道微生物菌群的药物通过微球包载递送至肠道，微球表面特殊的聚合物材料（如果存在这样的材料）可黏附于肠道内壁，药物经微球技术持续缓释，改善胃肠道微生物菌群环境，减缓或者避免神经退行性疾病的发生。