1、微球的制备方法

微球的制备技术较多，需要根据药物的理化性质，选用合适的方法。目前运用最广的方法有乳化挥发法、相分离法、喷雾干燥法、热熔挤出法等，各种制备技术皆有对应的产品上市。

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表一 国内微球部分专利技术汇总

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表二 各制备技术已上市的代表产品

（1）乳化挥发法

溶剂挥发法是应用最广泛的微球制备方法，在产业化生产过程中可选用反应釜和静态混合器制备，各有优缺点。

①  反应釜中的制备技术

脂溶性药物采用水包油（O/W）乳剂制备方法:即将脂溶性原辅料溶解于有机溶剂中为油相；将乳化剂聚乙烯醇( PVA)溶解于水性介质中水相；在高速剪切条件下，将油相注入水相中，两相混合乳化形成水包油（O/W）乳滴；再利用物理条件挥发乳剂中的有机溶剂，随着有机溶剂的减少，乳滴固化，形成微球。

水溶性药物采用水包油包水（W/O/W）的复乳法制备:即将水溶性药物溶解于水性介质水中作为内水相；将脂溶性辅料溶解于二氯甲烷中作为油相；在高速剪切条件下，将油相注入水相中，两相混合乳化形成油包水初乳；高速搅拌条件下，将初乳加入含有乳化剂聚乙烯醇( PVA)的外水相中，形成水包油包水（W/O/W）复乳；再利用物理条件挥发乳剂中的有机溶剂，随着有机溶剂的减少，复乳固化，形成微球。

②  静态混合器中的制备技术

传统工艺都是选择反应釜来实现，但反应釜工艺参数多，存在较大的工艺稳定性，静态混合器则可减少类似的问题。

静态混合器是让流体在管线中流动，冲击各种类型板元件，增加流体截面的速度梯度，形成湍流。流体在管线中层流时产生“切割-扭曲-分离-混合”运动，从而使流体均匀分散，达到良好的混合效果。

以制备疏水性药物微球为例，油相和水相互不相容，当两种流体连续地以紊流方式混合，能快速产生沉淀，即制备得到微球。在制备过程中，根据流量和黏度的不同选择不同的叶片，通过控制流速，可制得粒径范围不同的微球，产品均一性良好。

表三 反应釜和静态混合器优缺点对比

乳化挥发法影响微球质量属性的因素较多，例如药物的性质和溶解度；聚合物材料的用量和组成；载药量；选用的有机溶剂；乳化剂的性质和用量；乳化温度；混合速率；水相和油相的黏度和比例等。关键质量参数太多，造成工艺放大难度大，研发成本高。

（2）相分离法

相分离法制备微球的原理，是在搅拌下向聚合物-药物-溶剂体系中加入第三组分，通常为有机非溶剂，聚合物的溶解度随着第三组分的加入而降低，使两相在某个特定的点，使溶剂与聚合物发生相分离，形成非常软的载药液滴。再将该系统转移到另一种有机非溶剂中，使微球固化得到最终的微球。

相分离法的实质是萃取技术，属于物理化学现象，许多因素会影响产品的性质，比如高分子材料的分子间相互作用、制备过程中每一步的速率和持续时间等，与微球的质量属性密切相关。

相分离法制备微球的优点是不需要昂贵的设备，易于分批次处理，且对水溶性药物的成球性较好。缺点是相分离法微球容易聚集成团难以分散，有机溶剂的残留偏高，且无菌度难以保证。

（3）喷雾干燥法

喷雾干燥法制备微球是将液体原辅料喷雾到热干燥介质中，使原辅料在喷雾干燥仪中转变成干粉的一种方法。具体的制备过程可分为三步：雾化器将原辅料溶液雾化成小液滴；干燥气体使小液滴固化干燥；将干燥颗粒从干燥介质中分离出来。

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喷雾干燥法的优点：适用于多种药物，特别是具有生物活性的蛋白和多肽类药物，在制备过程中，通过对设备的控制，活性损失小；制备过程中不使用外水相，减少药物损失，包封率较高；制备热温度敏感多肽药物时，可通过调节干燥气体的种类或温度来实现。

喷雾干燥法的缺点：混合溶液经喷头喷出，会有大量未干燥彻底的原辅料黏附在喷雾干燥仪的内壁，造成物料损失；干燥温度对微球有显著影响，温度过高容易使微球变形、聚集，而温度过低则溶剂残留偏高，对微球粒径的控制较差。

表四 三种微球制备技术的产品质量对比

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（4）热熔挤出法

热熔挤出法是制备颗粒、丸剂、植入剂的常用方法。与喷雾干燥仪有类似之处，区别在于热熔挤出法不需要溶解原辅料，可直接将原辅料混合物进行热熔挤出。

热熔挤出法制备微球，即取处方量的药物和辅料，放入热熔挤出仪器中，设置热熔温度，对混合物进行加热熔融挤出，然后通过筛板挤出后迅速冷却制备成条状固体，再粉碎制成微球产品。

热熔挤出法的优点:不需要使用有机溶剂，没有溶剂残留问题，安全无毒；产率高，连续性强，包封率接近100%。

热熔挤出法的缺点:挤出步骤需要全程高温，温度敏感的蛋白多肽类药物不适用此法，而这类药物正好最适合微球制剂；因为是直接对原辅料进行热熔挤出，因此对活性药物成分的质量控制要更为严格，其直接影响微球的理化性质和功效。

（5）新型微球制备法

①微流控技术

微流控技术制备微球的方法是通过微通道生产液滴，利用体积或压力的驱动力将不相溶的连续相和分散相分别在各自的通道流动，两相在通道的交汇处相遇，利用连续相对分散相进行挤压或剪切作用，促使界面不稳定而断裂，生成分散液滴。

微流控技术是制备均匀颗粒物的一种有前途的新方法，可采用简单的一步法实现对微球粒度和粒度分布的控制。以单乳法为例，制备利培酮微球的方法为: 将药物和高分子溶解于二氯甲烷中，制备油相，含有乳化剂聚乙烯醇( PVA)的水溶液为水相，用两个注射器泵将油相水相注入微流体通道，经微通道反应后即得微球产品。

微流控技术的优点：可通过改变流速实现对微球粒径的控制；具有生产多乳剂的能力，两相溶液经微通道内依次剪切乳化，一层一层包覆从而形成分散的多重乳液；具有高度的重现性，大批量生产能保持固定的产品特性；制备系统是封闭的，能消除环境对药物的降解，同时保证无菌。

微流控技术的缺点：设备清洗比较困难；设备的生产效率有待提高，以满足工业化生产。

②膜乳化技术

膜乳化近年来成为研究的热点，因其制备条件温和、成本低、通量高、重复性好，虽然目前还没有膜乳化技术生产的微球产品上市，但已广泛应用于制备微球制剂。

膜乳化技术的工作原理是分散相在外加压力作用下透过微孔膜的膜孔，在膜表面形成液滴。在沿膜表面流动的连续相的冲洗作用下，液滴的直径达到一定值后，就从膜表面剥离，从而形成乳液。通过控制分散压力和膜孔径，实现乳状液滴的单分散性以制备粒径均一微球的方法。

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膜乳化技术的优点：微球粒径取决于膜孔径，均一可控，保证批次间良好的重复性；反应条件温和，适用于敏感的蛋白多肽类药物；乳液稳定性好，不易发生团聚、破乳等问题，乳化剂用量少；操作过程简便，易于工业规模扩大生产。

膜乳化技术的缺点:制备的微球粒径过于单一，会影响药物体内释放周期，且有突释危险；生产设备中要求膜材质的机械强度足够强，孔径大小稳定，要易于清洗，不易堵塞，设备要求太高。

首先微球制剂的工艺复杂，控制困难，设备需要定制，生产设备需要在长期的生产中不断改良；再者质量控制困难，粒度分布、载药量、释药速率、突释问题、无菌度、残留溶剂都是微球质量的主要因素；最后，做好微球还需解决产能的问题、质量一致性的问题、设备的问题。

2、微球的表面处理

微球产品目前的给药途径主要是肌注和皮下埋植，希望能发挥微球的缓释功能。但缓释除了与微球的聚合物材质有关，还与微球在体内的存在形式有关，如果微球在给药部位分散，增大与给药部位微环境的接触面积，降解速率就会受到影响，还有引起炎症的风险。

基于此，对微球进行表面处理的技术应运而生。目前微球表面处理的方法众多，但目的都是一致的：通过降低微球表面的亲水性让微球在体内发生聚集形成大颗粒，减少微球的扩散，降低炎症风险。

微球进行表面处理是为了使微球在体外保持小粒径，在体内聚集形成500μm的丸粒，保证药物长时间持续释放。目前用于除表面活性剂的主要试剂是乙醇，通常是将乙醇和碱液混合，作为表面处理的处理液。但无论是在酸性、碱性或中性条件下进行表面处理，都不能以形成孔隙、孔或通道的形式破坏微球颗粒。经表面处理后的微球，有的在37~40℃的生理条件下相互作用，形成固结的聚集体。

目前，对微球进行表面处理主要用于眼用微球。因为包括玻璃体注射在内的给药方式，注射小颗粒会导致颗粒快速扩散而造成视力障碍，并且还易被淋巴系统和吞噬作用快速清除。而经表面处理的微球，给药后团聚于给药部位，不易扩散，不引起炎症。另一种避免微球在眼内扩散的方法，是用粘稠剂将微球聚集在一起，改变药物的释放速率。