脂质体技术在药物递送及诊断中的应用（五）

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2023-11-14 14:12:38

脂质体技术在药物递送及诊断中的应用（五）

脂质体的稳定性

在整个脂质体药物产品改进过程中，制剂的稳定性是主要关注的问题。药物的治疗活性取决于脂质体从制备步骤到储存再到整个过程的稳定性。脂质体的稳定性有许多方面需要特别考虑。

目前，有研究表面某些物理过程会影响脂质体的保质期。包括与脂质体相关药物的损失、脂质体大小的变化、融合和聚集。聚集是指囊泡形成大体积脂质体，它们也是脂质体。聚集形成的过程是可逆的，并且可以通过施加剪切力、改变温度或通过结合最初诱导聚集的金属离子再分散回小的脂质体。融合不像聚集那样，相反，它是形成新的胶体结构。融合过程是一个不可逆的过程，在这个过程中，它们不能恢复为最初形成的脂质体。药物的性质和脂质体组合物的物理和化学性质决定了药物从脂质体中渗漏速率。处于液态的双层膜失去药物更快，在储存期间稳定性较差。当双层膜处于凝胶状态或含有大量胆固醇时，药物损失较慢。双层渗漏率不一定是常数。化学降解过程会使双层渗透性发生变化。

化学稳定性是指脂质体通过溶液化学（如pH、电解质、氧化剂）和表面活性化合物（如脂质、胆固醇、胆汁盐）的变化来维持包封率的能力。化学降解以各种方式影响脂质体。它降低了脂质体的物理和生物稳定性。由于聚集或药物渗漏导致的物理稳定性降低，而降低了脂质体的效用。酰基酯键水解和氧化破坏伯氨基、多不饱和酰基链和胆固醇是导致脂质体化学不稳定性的主要原因。磷脂酰胆碱中存在各种酯键。这些酰基键中的两个最易于水解。甘油磷酸酯键和磷酸胆碱酯键更稳定。1-酰基-溶血磷脂酰胆碱（LPC）和2-酰基-LPC形成速率基本相同。磷脂的多不饱和酰基链通过自由基反应对氧化敏感。环状过氧化物、氢过氧化物、丙二醛和烃烷是主要的降解产物。低氧压、不含重金属、添加抗氧剂、络合剂（EDTA等）和光氧化反应的猝灭剂（β-胡萝卜素）提高了抗脂质过氧化的能力。

脂质体灭菌

制药行业通常采用两种方法来确保产品的无菌性。这些方法包括无菌制备和最终产品在特定容器中进行灭菌。终端灭菌较佳，因为与无菌制备方法相比，它确保了高度的无菌性。但是，终端灭菌并不适用于所有脂质体制剂。

目前，对脂质体制剂进行灭菌的方法包括蒸汽灭菌、γ射线辐射灭菌、过滤灭菌、环氧乙烷灭菌、干热灭菌和紫外线灭菌。选择合适的方法对脂质体制剂进行灭菌是一项具有挑战性的任务，因为脂质体易受多种化学和物理降解机制的影响，需要操作者善于分析并能进行熟练操作。否则，使用热、辐射和有毒化学物质可能改变脂质体制剂成分的理化性质，并导致最终产物的毒性增强。

过滤过程对脂质体进行灭菌是有利的。它最适用于不耐热脂质体的灭菌，因为它不适用热或其他极端条件，因此不存在包封药物降解或渗漏的可能性，但仍存在一些限制其应用的缺点。它仅适用于直径小于200nm的囊泡的脂质体的灭菌，并且需要使用能在高压（25kg/cm2及以上）下工作的设备，这也提高了应用成本。对无菌空间和其他的条件要求也使其难以用于大批量生产。此外，过滤灭菌耗时，且不能有效地去除细菌和病毒等物质。在过滤过程中可利用具有不同化学性质和孔径的滤膜对脂质体进行灭菌。醋酸纤维素/无脂质膜过滤装置和疏水性氟孔膜比聚碳酸酯膜具有更好的过滤效果。

脂质体冻干

冷冻干燥或冻干是在低压下从冷冻产品中除去水的过程，可干燥热敏产品。冷冻干燥过程通常用于脂质体，以使它们在较长时间内保持稳定。但是，在冷冻干燥过程中及脂质体制剂复溶时，可能发生包封物的渗漏。海藻糖是生物体内普遍存在的高浓度碳水化合物，是脂质体的优良冻干保护剂，可有效防止包封药物在冷冻干燥过程中渗漏。